Le prion sous toutes ses formes - Modélisation mathématique des processus d’agrégation et de conversion des protéines

Following the discovery that prions are self-replicating assemblies of proteins, mathematical models were developed in parallel with experimental methods in order to conceptualize this phenomenon. After four decades of research, much insight has been gained into protein misfolding processes and the neurodegenerative diseases which they cause. However, the complexity of these systems remains undiminished and the classical models of protein aggregation are now showing their limits. In particular, the observed spectrum of objects generated during the propagation of prions is not accounted for in any model, whereas it keeps expanding under the development of experimental tools. In the present manuscript, our aim is to identify the weaknesses of classical models of prion propagation in light of recent biological evidence. We then suggest modified and improved models, by including different processes, by adding more levels of organization and more diversity to protein aggregates. Three main topics are presented, corresponding to different instances of protein aggregation and different biological systems. The firstpart takes place in the mammalian nervous system, and investigates the self-aggregation kinetics of PrP, the aptly named prion protein. In the second part, we model the replication of protein aggregates inside dividing yeast cells, by proposing a novel multi-scale approach. In the third part, we explore the spatial propagation of small protein oligomers in the early stages of Alzheimer’s Disease. These three axes are linked by the central role of structural diversity in the global protein aggregation system.Depuis la découverte de la nature des prions, de nombreux modèles mathématiques ont été proposés afin de représenter ces assemblages de protéines et leur réplication. Après quatre décennies de recherche expérimentale et conceptuelle, la compréhension des phénomènes d’agrégation de protéines, ansi que des maladies neurodégénératives qui leurs sont associées, a grandement progressé. Cependant la complexité de ces systèmes reste entière, et les modèles classiques commencent à montrer leurs limites. En particulier, aucun modèle ne reproduit l’immense diversité des objets qui sont observés au cours de la propagation des prions, alors que l’on en découvre continuellement de nouveaux sous l’avancée des procédés expérimentaux. Dans ce manuscrit, notre objectif est d’identifier les faiblesses des modèles classiques à travers l’apport de résultats biologiques récents. Par la suite, nous proposons des améliorations à ces modèles en incluant de nouveaux processus, en ajoutant des niveaux de structuration et de diversité aux agrégats. Trois axes orientent les résultats, correspondant à trois contextes biologiques différents.La première partie se déroule dans le système nerveux des mammifères, et étudie la cinétique d’autoagrégation de PrP, la bien nommée protéine prion. Dans la seconde partie nous abordons une approche multi-échelle novatrice pour représenter la propagation d’agrégats de protéines dans des cellules de levure en croissance. La troisième partie explore la dissémination spatiale de petits oligomères dans les étapes précoces de la maladie d’Alzheimer. Ces trois axes se recoupent autour du thème central de la diversité structurale et son rôle crucial dans la propagation