Mechano-biology of tumor growth with the aim of clinical : applications, a reactive multiphase poromechanical approach

The basis of this work is the reactive multiphase poromechanical model developed since 2013 by Sciumè et al. A porous system is modelled as a porous solid saturated by two or three fluid phases, interstitial fluid, healthy cells and tumor cells respectively. These fluids have their own constitutive relationships, designed by the same authors. The porous system mimic a living tissue by the addition of a reactive species, denoted nutrient, but solely considered as oxygen. Indeed, the acute deprivation of oxygen - also known as hypoxia - due to the tumor cells proliferation will cause the necrosis of the tumor phase, changing its properties. This model were enhanced in 2014 by the same authors with a deformable porous solid, then allowing for modeling the interplay between extra-cellular matrix (ECM) and tumor cells. The model outputs were qualitatively compared to in vitro experiments of Chignola et al. and histological cuts of skin cancer of Chung et al., showing promising results. Additionally, by replacing the tumor phase by a non-proliferative cell phase under hypoxic condition, the model could qualitatively reproduced the mechanism of diabetic foot. Thus, this model proved its potential in cancer modeling and translation in other tissue pathologies.The motivation of this thesis was the translation of the model of Sciumè et al. into a clinical context.We begun with a wide state of the art of collaboration between mechanics and clinical oncology. The research were driven by two questions: which mechanical phenomena are of interest? How to translate mechanical-based modeling into clinical applications? Regarding the first question, we selected the mechanically-inhibited tumor growth and, as a consequence of stroma mechano-biology, the mechanically-induced phenotype switch. Regarding the second, we chose the image-informed modeling framework, firstly designed in 2002 by Swanson et al., enhanced by Yankeelov et al. since 2013 and thereafter intensively used. During the first year of the thesis, we quantitatively validated the model against the in vitro experiment of Alessandri et al. in, termed as cellular capsule technology. With these first results in our hands, we were honored to start a collaboration with the Toulouse Neuro-imaging center and M.D. Lubrano, neurosurgeon. The aimed clinical application would be the modeling of a non-operable glioblastoma common subtype, the isocitrate dehydrogenase wild-type. At this stage, the SRAS-Cov2 pandemic started to impact the progress of our work. Imaging staff were transferred to pandemic-related tasks, non-essential clinical collaboration were shut down. During this period, our first move were to build a model of healthy brain tissue, using literature and ex-vivo experiments to validate it. To build a code of image-informed modeling, we used public atlases. M.D. Lubrano and his collaborators managed to provide us a patient imaging dataset with two time points, the first at diagnosis, the second after 6 weeks of concomitant radio-chemotherapy. This allowed for testing our hypotheses, now adapted to brain tissue, on hypoxia and cell-ECM interaction, and proposed a calibration of our model. This work was only a first step of the inclusion of poromechanics in patient-specific brain cancer modeling. We hope this inspiring framework will lead to new understanding i n the physical description of cancer.Ce travail est basé sur le modèle poromécanique multiphasique développé par Sciumè et al. depuis 2013. Un système poreux est modélisé par un solide poreux saturé par deux ou trois phases fluides, le fluide interstitiel, les cellules saines et les cellules tumorales respectivement. Ces fluides ont leur propres lois constitutives développées par les mêmes auteurs. Ce système poreux reproduit un tissu vivant par l’addition d’espèce chimique réactive, nommées nutriments, mais seul l’oxygène est explicitement considéré. En effet, un manque aigu d’oxygène – ou hypoxie – dû à la prolifération des cellules tumorales provoque leur nécrose et change les propriétés de ces cellules. Ce modèle fut amélioré en 2014 par les mêmes auteurs avec l’addition d’un solide poreux déformable, permettant ainsi la modélisation des interactions entre la matrice extra-cellulaire et les cellules tumorales. Le modèle fut évalué qualitativement avec les expériences in vitro et des coupes histologiques, montrant des résultats prometteurs. De plus, en changeant la phase tumorale par une phase non-proliférative dans des conditions d’hypoxie, ce modèle put reproduire qualitativement les mécanismes du pied diabétique. Ainsi, ce modèle a prouvé son potentiel dans la modélisation du cancer et sa transportabilité vers d’autres pathologies.Le but de cette thèse fut la traduction de ce modèle dans un contexte clinique. Nous commençâmes par une large revue de littérature sur les applications de la mécanique dans l’oncologie clinique. Nos recherches furent guidées par deux questions : quels phénomènes mécaniques sont d’intérêt cliniques ? Si oui, comment peut-on les traduire par une modélisation mécanique ? Pour la première question, nous sélectionnâmes l’inhibition mécanique de la croissance tumorale et, comme conséquence des interactions avec le stroma, l’initiation mécanique du changement de phénotype. Pour la seconde, nous choisîmes la modélisation informée par imagerie, mis au point par Swanson et al. en 2002, augmenté par Yankeelov et al. en 2013 et depuis lors largement utilisé. La première année de thèse fut occupés à valider quantitativement le modèle avec l’expérience in vitro d’Alessandri et al., appelée technologie d’encaspulation cellulaire. Ces premiers résultats en main, le centre de neuro-imagerie de Toulouse et le neurochirurgien Dr. Lubrano nous firent l'honneur d'acceper de collaborer avec nous. L’application clinique choisie fut la modélisation de cas non-opérable de glioblastome isocitrate déshydrogénase type naturel. A ce stade, la pandémie de SRAS-Cov2 impacta la progression de notre travaille. Le personnel de l’imagerie fut transféré vers des tâches liées à la pandémie et les collaborations non-essentielle furent arrêtées. Durant cette période, nous construisîmes un modèle de tissue cérébral sain, utilisant la littérature et des expérimentations ex-vivo pour le valider. Pour construire un code de modèle informé par imagerie, nous utilisâmes des atlas publiques. Dr Lubrano et ses collaborateurs réussirent à nous procurer des données patients à deux points temporels, l’un au diagnostic, l’autre après six semaines de radio-chemo-thérapie concomitante. Cela nous permit de tester nos hypothèses, maintenant adaptées au tissu cérébral, sur l’hypoxie et sur l’interaction cellu les-stroma, et de proposer une calibration de notre modèle. Ce travail n’est qu’une première étape pour l’inclusion de la poromécanique dans la modélisation informée par imagerie du glioblastome. Nous espérons que ce cadre prometteur amènera de nouveaux éléments de compréhension dans la description physique du cancer