Cellules T réceptrices d'antigènes chimériques ciblant IL-1 RAP : une nouvelle immunothérapie cellulaire prometteuse pour traiter la leucémie myéloïde aiguë

Acute myeloid leukemia (AML) is globally a rare disease affecting more commonly older adults and among men compared to women. The rate of new cases of AML was 4.3 per 100,000 men and women per year. AML remains a very difficult disease to cure due to the persistence of leukemic stem cells (LSCs), which are a subpopulation of AML cells with self-renewal, and chemorefractory capacity. AML LSCs are the basis of refractory/relapsed (R/R) disease in 80% of AML patients not receiving allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT). Treatment of relapsed and refractory AML is still a substantial challenge and is associated with poor prognosis and low chance for cure, especially for elderly patients. Hence the necessity of new alternatives robust anti-leukemic activity while avoiding T-cell cytotoxicity against healthy tissues for treating AML patients. In this study, according to what has been published, we showed that the IL-1RAP protein is overexpressed on the cell surface of LSCs in all subtypes of AML and confirmed it as an interesting and promising target in AML compared to the most common potential AML targets. After establishing the proof of concept for the efficacy of CART-cells targeting IL-1RAP in chronic myeloid leukemia (CML), we hypothesized that third-generation IL-1RAP CART-cells could eliminate AML LSCs. We first demonstrated that IL-1RAP CART-cells could be produced from AML T-cells at the time of diagnosis but also at relapse. Characterization of IL-1RAP CART-cells showed checkpoint markers expression at the end of the production process. In-vitro and in-vivo, we showed the effectiveness of IL-1RAP CART-cells against AML cell lines expressing different levels of IL-1RAP and the cytotoxicity of autologous CART-cells against primary cells from AML patients at diagnosis or at relapse. In patient-derived AML xenograft models (PDX), we confirmed that CART-cells are able to circulate in peripheral blood and to migrate in the bone marrow and spleen and are cytotoxic against primary AML cells.La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est globalement une maladie rare affectant plus fréquemment les personnes âgées et chez les hommes que chez les femmes. Le taux de nouveaux cas de LAM était de 4,3 pour 100 000 hommes et femmes par an. La LAM reste une maladie très difficile à guérir en raison de la persistance des cellules souches leucémiques (CSL), qui sont une sous-population de cellules de la LAM avec un auto-renouvellement et une capacité chimioréfractaire. Les LSC de LAM sont à la base de la maladie réfractaire/en rechute (R/R) chez 80 % des patients atteints de LAM ne recevant pas de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH). Le traitement de la LAM en rechute et réfractaire reste un défi de taille et est associé à un mauvais pronostic et à de faibles chances de guérison, en particulier chez les patients âgés. D'où la nécessité de nouvelles alternatives robustes à l'activité anti-leucémique tout en évitant la cytotoxicité des lymphocytes T contre les tissus sains pour le traitement des patients atteints de LAM. Dans cette étude, selon ce qui a été publié, nous avons montré que la protéine IL-1RAP est surexprimée à la surface cellulaire des LSC dans tous les sous-types de LAM et l'avons confirmée comme une cible intéressante et prometteuse dans la LAM par rapport à la LAM potentielle la plus courante. cibles. Après avoir établi la preuve de concept de l'efficacité des cellules CART ciblant l'IL-1RAP dans la leucémie myéloïde chronique (LMC), nous avons émis l'hypothèse que les cellules CART IL-1RAP de troisième génération pourraient éliminer les LSC AML. Nous avons d'abord démontré que les cellules CART IL-1RAP pouvaient être produites à partir des cellules T de la LAM au moment du diagnostic mais aussi lors de la rechute. La caractérisation des cellules CART IL-1RAP a montré l'expression des marqueurs de point de contrôle à la fin du processus de production. In vitro et in vivo, nous avons montré l'efficacité des cellules CART IL-1RAP contre des lignées cellulaires AML exprimant différents niveaux d'IL-1RAP et la cytotoxicité des cellules CART autologues contre des cellules primaires de patients atteints de LAM au diagnostic ou à la rechute. Dans les modèles de xénogreffe de LAM (PDX) dérivés de patients, nous avons confirmé que les cellules CART sont capables de circuler dans le sang périphérique et de migrer dans la moelle osseuse et la rate et sont cytotoxiques contre les cellules primaires de la LAM