Homéostasie métabolique et mécanismes de régulation de la sénescence cellulaire : rôles des flux calciques médiés par ITPR2 et de la voie du mévalonate

Cellular senescence is an intrinsic cell program, elicited by myriad of stress and resulting in a permanent cell proliferation arrest associated with a particular secretome. Senescence program contributes to various physio-pathological contexts, ranging from development to cancer and aging. Deciphering how senescence is regulated is thus crucial to better understand these physio-pathological responses. While several inducers and effectors of senescence are characterized, the intrinsic subcellular mechanisms linking and regulating them are still a matter of active research. Recent evidences report a global dysregulated intracellular metabolism associated to senescence phenotype. Nonetheless, the functional contribution of metabolic homeostasis in regulating senescence is barely understood. In order to better characterize this contribution, my PhD project aims to investigate the role of two metabolic pathways, ITPR2-mediated calcium fluxes and lipid synthesis mevalonate pathway, in regulating senescence. Firstly, my PhD work confirmed the pro-senescence and aging role of ITPR2 in an in vivo model. Furthermore, it revealed the role of ITPR2 in regulating endoplasmic reticulum/mitochondria membranes contacts, thus facilitating calcium fluxes between these two organelles and subsequent senescence. Secondly, my PhD work demonstrated that the lipid-derived mevalonate pathway promotes senescence through a cholesterol-ERRalpha-mitochondria axis. Altogether, these results shed light on the importance of calcium fluxes/lipid metabolism, and more broadly on metabolic homeostasis and consequences of its deregulation, in the implementation of cellular senescenceLa sénescence cellulaire est un programme intrinsèque à chaque cellule, pouvant être activée par une multitude de stress et conduisant à un arrêt de la prolifération cellulaire associé à la sécrétion de nombreux facteurs. La sénescence contribue à différents processus physio-pathologiques, allant du développement au cancer en passant par le vieillissement. Bien que de nombreux inducteurs et effecteurs de la sénescence aient été caractérisés, les mécanismes intrinsèques les liant et les régulant sont actuellement un sujet de recherche active. De récentes données suggèrent un métabolisme dérégulé au sein des cellules sénescentes. Néanmoins, la contribution de l’homéostasie métabolique dans la régulation de la sénescence, n’est que peu comprise. Afin de mieux caractériser cette contribution, mon projet de thèse vise à étudier le rôle de deux voies métaboliques, incluant les flux calciques médiés par ITPR2 et la voie de synthèse lipidique du mévalonate. Mon travail de thèse a confirmé le rôle pro-sénescent d’ITPR2 dans un modèle in vivo impactant le vieillissement. De plus, il a révélé le rôle d’ITPR2 dans la régulation de contacts intracellulaires entre le réticulum endoplasmique et la mitochondrie, facilitant ainsi les échanges de calcium entre ces deux organites et accélérant la sénescence. Ensuite, mon travail de thèse a démontré que la voie lipidique du mévalonate stimule une sénescence médiée par l’axe cholestérol-ERRalpha-mitochondrie. En résumé, ces résultats ont permis de mieux caractériser l’importance des flux calciques et lipidiques, et plus généralement de l’homéostasie métabolique et de sa dérégulation, dans la mise en place de la sénescence cellulair