Conception de peptide cyclique et étude de l'interaction protéine-protéine par des méthodes d'échantillonnage accélérée

Proteins are molecules involved in biological function. Most of them interact with other protein. Disturb protein protein interactions has high potential in the development of new drugs. Cyclic peptides could be good candidat with a good specificity and target for their targets. Indeed cyclization stabilize and increase their resistance again protease. Make experimental experience to check their binding affinity can be complicated. In this thesis we present method to sample Cyclic peptides’s conformational landscape and predicted their binding affinity for their targets with enhanced sampling method.Dans le milieu cellulaire, l’activité d’une protéine est souvent conditionnée par l’interaction protéines protéines (IPP). Pouvoir inhiber ces IPP a un intérêt pour comprendre des mécanismes moléculaires au sein de la cellule ou bien dans le développement de médicaments. Les peptides cycliques (PC) sont adaptés pour bloquer des IPP. Ils possèdent une grande surface d’interaction tout en ayant une bonne stabilité conformationnelle ce qui permet d’avoir une bonne spécificité et affinité pour leur cible. A l’heure actuelle, peu de méthodes existent pour prédire les structures les plus probables de PC, ainsi que la prédiction des IPP et des mécanismes qui ont lieu lors du processus d’association. Nous présentons les travaux effectués dans l’élaboration d’un protocole qui vise à concevoir et échantillonner le paysage conformationnel de PC. Cet échantillonnage des conformations est réalisé à l’aide de dynamique moléculaire avec échange de répliques. Nous montrons qu’avec cette méthode, les prédictions des structures les plus probables sont proches des conformations résolues expérimentalement. Enfin pour ce qui est de l’étude des interactions IPP nous présentons nos travaux dans l’élaboration d’un protocole de métadynamique avec biais échangés. Cette méthode d’échantillonnage accéléré de dynamique moléculaire permet de prédire l’affinité de liaison d’un complexe PP ainsi que les états métastables. Nous présentons deux applications sur un système protéine PC et protéine protéine. Nous montrons également que le choix des variables collectives est important dans l’élaboration d’une méthode fiable et que la prédiction des constantes cinétiques reste encore difficile d’accès