Modélisation de l’invasion cellulaire dans les tumeurs cérébrales

High-grade gliomas are brain tumors associated with very poor prognosis. At least for some of the gliomas, one of the reasons seems to be that the brain tissue which appears healthy at radiological examination is actually infiltrated by tumor cells, over distances of several centimeters. Then treatment, even when multimodal (irradiation, chemotherapy and surgery), isn't able to remove all tumor cells, which causes recurrences and finally the demise of the patient. To better predict the invasion of brain tissue by the glioma cells, and thus enhance the treatment of these tumors, this PhD work suggests to complete the existing mathematical models of this biological phenomenon by taking into account the polarization of cells. It uses techniques stemming from the study of complex systems in Physics and applies them to a biological and medical problem. In this study, we introduce two stochastic cellular automata, on lattices in one and two space dimensions and in discrete time, which model the movement of tumor cells. They are formulated at the scale of individual cells and embed the morphological cell dynamics between two states, non-polarized (and non-mobile) and polarized (and migrating with persistence of direction), along with the steric interactions between cells (they can't penetrate each other). The second cellular automaton takes additionally into account the change of the shape of cells when they polarize or depolarize. We draw from them predictions about the whole population of cells; in particular its space distribution as a function of time in an invasion situation which reminds one of the clinical problem. On one hand, using direct Monte Carlo simulations. On the other hand, via the derivation of a nonlinear partial differential equation, valid at the hydro-dynamic limit, for each one of the two cellular automata, in one then in two space dimensions. Even though these equations have been established thanks to mean field approximations, their predictions agree very well with simulations results, and they have the advantage that solving them requires much shorter computer calculations than simulations the cellular automata. This paves the way towards real time predictions for patients suffering from gliomas.Les gliomes de hauts grades sont des tumeurs cérébrales dont le pronostic est très défavorable. Au moins pour certains gliomes, l'une des raisons semble être que le tissu cérébral qui apparaît sain à l'examen radiologique est en réalité infiltré par des cellules tumorales sur des distances de plusieurs centimètres. Alors le traitement, même multimodal (irradiation, chimiothérapie et chirurgie), ne permet pas d’éliminer toutes les cellules tumorales, d'où des récidives, qui entrainent à terme la mort du patient. Pour mieux prédire l'invasion du tissu cérébral par les cellules de gliomes, et ainsi améliorer le traitement de ces tumeurs, ce travail de doctorat propose de compléter les modèles mathématiques existants de ce phénomène biologique en prenant en compte la polarisation des cellules. Il utilise des techniques issues de l'étude des systèmes complexes en physique et les applique à un problème biologique et médical. Dans cette étude, nous introduisons deux automates cellulaires stochastiques sur réseaux en une et deux dimensions d'espace et en temps discret, qui modélisent le mouvement des cellules tumorales. Ils sont formulés à l'échelle des cellules individuelles et incorporent la dynamique morphologique cellulaire entre deux états, non polarisé (et non mobile) et polarisé (en migration avec persistance de la direction), ainsi que les interactions stériques entre cellules (elles ne peuvent s'interpénétrer). Le deuxième automate cellulaire prend de plus en compte le changement de forme des cellules lors de la polarisation ou de la dépolarisation. Nous en tirons des prédictions pour l'ensemble de la population de cellules, et notamment sa répartition dans l'espace en fonction du temps dans une situation d'invasion qui rappelle le problème clinique. D'une part, à l'aide de simulations Monte Carlo directes. D'autre part, via l'établisse-ment d'une équation aux dérivées partielles non linéaire, valable à la limite hydrodynamique, pour chacun des deux automates cellulaires, à une puis à deux dimensions d'espace. Même si ces équations ont été établies grâce à des approximations de champ moyen, leurs prédictions sont en très bon accord avec les résultats de simulation, et elles ont l'avantage que leur résolution nécessite des calculs sur ordinateur beaucoup plus courts que la simulation des automates cellulaires. Cela ouvre la voie à des prédictions en temps réel pour les patients souffrant de gliome