p53 activators in clinical trials for the treatment of cancer

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.O cancro continua a ser um dos maiores desafios da história do Homem, motivo da morte de milhões de pessoas ao longo da toda a história humana. Arranjar maneiras de tratar e prevenir os mais variados cancros tem sido um grande foco da medicina moderna, algo que se alcançado pode expandir os horizontes da medicina como a conhecemos, salvar e melhorar a vida de uma percentagem significativa da população mundial. A p53 foi descoberta em 1979 e é conhecida como a “guardiã do genoma humano”, uma vez que integra diversas respostas celulares responsáveis por travar um cancro antes que este chegue a um ponto sem retorno. A grande maioria dos cancros desenvolve-se quando a resposta celular da p53 se encontra diminuída, podendo-se dever à perca da ação supressora de tumores da p53 ou através da interação com reguladores negativos que impedem a proteína funcional de atuar. Fármacos que contrariam estas duas causas de disfunção da p53 tem sido os mais estudados até agora na busca de uma terapêutica eficaz. Dos poucos que restauram a função selvagem da p53 mutante apenas PRIMA-1MET e COTI-2 atingiram a fase clínica, dos que inibem os reguladores negativos da p53 apenas RG7112, RG7388, RG7775, SAR405838, AMG 232, DS-3032b, CGM097, HDM201 e ALRN-6924 estão em fase clínica. De todos estes, apenas PRIMA-1MET, RG7388, AMG 232 e DS-3032b estão em ensaios de fase 3. Combinações destes com fármacos anticancerígenos já em uso tem sido um dos pontos pesquisados pelos investigadores, uma vez que permitirá a abertura de novas terapêuticas futuras. Dos ensaios já realizados estes fármacos exibem no geral efeitos adversos gastrointestinais e hematológicos que ainda terão de ser superados para permitir uma boa adesão terapêutica dos pacientes. Os ensaios revelam, no entanto, sinais positivos, com restauração da atividade da p53 e dos seus alvos terapêuticos em diversos tipos de cancro. Trabalho futuro incidente em vias terapêuticas diferentes para tratar a p53, como por exemplo o uso da tecnologia PROTAC, também deve ser realizado uma vez que possibilitará potenciais novas terapias e alternativas caso os métodos terapêuticos em estudo provem ser inadequados para terapia humana.Cancer still poses a huge challenge to all Mankind, being the reason of millions of deaths throughout all of Human history. Finding ways to treat and prevent cancers has been one of the biggest undertakings of modern medicine, something that if reached could have significant consequences on all of medicine, save, and improve the lives of a significant percentage of the world population. p53 was discovered in 1979 and it’s known as the “guardian of the genome”, being involved in several cellular responses responsible for stopping a cancer before it reaches a point of no return. The vast majority of cancers occurs when p53 response is diminished, whether because p53 lost its tumor suppressive function or because it´s action is being inhibited by negative regulators. Compounds that attempt to reverse these causes of dysfunction have been the most thoroughly researched so far, despite only a few reaching the clinical trial stage. Of those that attempt to restore wild-type function to p53 only PRIMA-1MET and COTI-2 have reached the clinical stage, the list of compounds that inhibit p53 negative regulators is also limited with only the Nutlins, SAR405838, AMG 232, DS-3032b, CGM097, HDM201 and ALRN-6924, and of all these compounds very few have actually reached phase 3 trials. Combination therapies with already in use anticancer drugs is also being actively pursued since it can allow for the discovery of new therapies in the future. Based on completed trials, these compounds exhibit for the most part gastrointestinal and hematologic toxicity, hurdles that will need to be overcome to allow for good adhesion to therapy, but the signs are favourable, with proven restauration of the p53 pathway and of its therapeutic targets. Future research must be made in alternative therapeutic pathways targeting p53, such as the use of the PROTAC technology, as it can allow the discovery of new therapies and as an alternative in case the methods under investigation prove to be inadequate for human therapy