Leucemia linfocítica crónica: fisiopatologia, diagnóstico e terapêutica

A leucemia linfocítica crónica (LLC) é a leucemia mais comum nos países ocidentais e ocorre tipicamente em doentes idosos. Esta doença linfoproliferativa é caracterizada pela proliferação e acumulação na medula óssea, sangue periférico e tecidos linfoides de linfócitos B CD5+ monoclonais e maduros, com um imunofenótipo distinto. A LLC é uma doença incurável com um curso clínico heterogéneo, variando de uma doença assintomática, indolente até uma doença de rápida progressão ou ativa. Esta variabilidade deve-se a fatores intrínsecos (alterações genéticas e epigenéticas) e extrínsecos (microambiente tumoral e desregulação de várias vias de sinalização) às células leucémicas, que conduzem ao comprometimento da apoptose e à sobrevivência e proliferação celulares. Na presença de linfocitose (pelo menos 5.000 linfócitos B monoclonais/μL no sangue periférico), o diagnóstico da LLC é estabelecido por imunofenotipagem. Os avanços na compreensão da patogénese da LLC levaram ao desenvolvimento de novas ferramentas de prognóstico, complementares aos sistemas de estadiamento de Rai e Binet, e de novas terapêuticas dirigidas que melhoraram o outcome clínico. Apenas os doentes com um estadio de Binet ou Rai avançado e os doentes com doença ativa ou sintomática beneficiam do início do tratamento, os restantes devem ser monitorizados, sem tratamento, até progressão da doença ou desenvolvimento de sintomas. Muitos doentes ainda beneficiam do uso de quimioterapia e anticorpos monoclonais anti-CD20. Contudo, a descoberta da importância do recetor dos linfócitos B e das proteínas anti-apoptóticas na biologia da LLC, permitiu o aparecimento de novos agentes que têm estas vias chave da doença como alvo. Os agentes com ação dirigida são muito eficazes, bem tolerados e têm melhorado o outcome dos doentes de alto risco. Consequentemente, estes agentes revolucionaram o tratamento da LLC e conduziram a um declínio do uso da quimioimunoterapia na maioria dos doentes. A investigação de novas terapêuticas, incluindo inibidores das cinases de segunda e terceira geração, novas combinações de fármacos, agentes imunomoduladores e imunoterapia celular, promete melhorar ainda mais o tratamento da LLC.Chronic lymphocytic leukaemia (CLL) is the commonest leukemia in western countries and typically occurs in elderly patients. This lymphoproliferative disorder is characterized by the proliferation and accumulation in bone marrow, peripheral blood, and lymphoid tissues of mature monoclonal CD5+ B lymphocytes with a distinct immunophenotype. CLL is an incurable disease with a heterogeneous clinical behavior, ranging from asymptomatic, indolent disease to rapidly progressive or active disease. This variability is due to factors intrinsic (genetic and epigenetic alterations) and extrinsic (tumor microenvironment and desregulation of various signaling pathways) to the leukemic cell, wich leads to impaired apoptosis and cell survival and proliferation. In the presence lymphocytosis (at least 5000 monoclonal B lymphocytes/μL in the peripheral blood), the diagnosis of CLL is established by immunophenotyping. Advances in understanding the pathogenesis of CLL led to the development of new prognostic tools, that are complementary to the Rai and Binet staging systems, and novel targeted therapies that have improved clinical outcome. Only patients with advanced Binet or Rai stages and patients with active or symptomatic disease benefit from the initiation of treatment, the others should be monitored without therapy until disease progression or development of symptoms. Many patients still benefit from the use of chemotherapy and anti-CD20 monoclonal antibodies. However, the discovery of the importance of the B-cell receptor and antiapoptotic proteins in the biology of CLL, led to the emergence of new agents that target these key disease pathways. Targeted agents are very effective, well tolerated and have improved the outcome of patients with high-risk disease. Consequently, these agents revolutionized CLL treatment and have led to a decline in the use of chemoimmunotherapy in most patients. Investigation of new therapies, including second and third generation kinase inhibitors, new combination schemes, immunomodulatory drugs and cellular immunotherapy, promises to further improve CLL treatment