Tetracyclines for prevention and treatment of nervous system disorders

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2020, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.As tetraciclinas são um grupo de antibióticos usados há mais de setenta anos, dos quais foram descobertos inúmeros compostos, contudo apenas um reduzido número apresenta, ou apresentou em algum momento, relevância clínica e as tetraciclinas mais usadas atualmente, são a minociclina e a doxiciclina, que apresentam algumas caraterísticas favoráveis tais como o seu tempo de semi-vida, elevada solubilidade e consequente capacidade de penetrar nos tecidos. Devido às suas excelentes caraterísticas antimicrobianas como o seu largo espetro e segurança na população em geral, aliadas à sua grande acessibilidade económica, as tetraciclinas são das classes de antibióticos mais prescritas do mundo e continuam a ser a primeira linha para tratar inúmeras doenças causadas por bactérias. Ao longo do tempo, contudo, foram sendo descobertas propriedades que as tornam muito mais do que antibióticos, propriedades essas que têm sido extensivamente investigadas nos mais diversos campos, a fim de descobrir como tirar melhor partido destas moléculas únicas. As áreas de aplicação das tetraciclinas, incluem patologias nas quais há uma forte componente inflamatória, tais como a artrite reumatoide, a rosácea, a dermatite, a periodontite e a asma. Uma das áreas mais investigadas, todavia, no que diz respeito aos usos alternativos das tetraciclinas, são as patologias do sistema nervoso, campo no qual é urgente encontrar terapêuticas novas e mais eficazes, visto que a prevalência dessas doenças tem vindo a aumentar ao longo dos anos e os tratamentos atuais não são eficazes no tratamento dessas condições, focando-se, muitas vezes em mitigar temporariamente os sintomas. As tetraciclinas, principalmente a minociclina e a doxiciclina, têm vindo a demonstrar-se promissoras e uma alternativa à descoberta de fármacos totalmente novos no tratamento destas doenças e vários estudos em animais mostraram resultados favoráveis em relação às suas propriedades anti-inflamatórias (através da inibição da ativação da microglia, inibição das metaloproteinases da matriz e captação de espécies reativas de oxigénio) ou antiapoptóticas ( através de mecanismos caspase dependentes ou independentes) bem como à sua aplicação em doenças como a doença de Parkinson,doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, esquizofrenia, depressão major e síndrome de Angelman. Em várias doenças, a passagem para humanos demonstrou manter as propriedades observadas anteriormente, e foram obtidos efeitos bastante promissores, são exemplo disto a doença de Parkinson, a esclerose múltipla, a esquizofrenia e a depressão major. Contudo, a transposição para modelos humanos nem sempre teve os resultados esperados e condições como doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica não mostraram qualquer melhora, ficando aquém das expectativas com base nas descobertas anteriores, obtidas a partir de modelos animais. Os resultados, por vezes contraditórios, obtidos nos estudos podem significar que as tetraciclinas acrescentam valor a este campo terapêutico, mas em muitos casos podem precisar de um adjuvante ao invés de agirem por si mesmas. A investigação nesta área está longe de ter acabado, há ainda muito por descobrir e um longo caminho a percorrer, dada a vastidão e complexidade deste tipo de patologias, cada avanço é valioso e um passo importante para tornar o tratamento possível.Tetracyclines are a group of compounds, that have been used for more than seventy years, with characteristics that make them way more than antibiotics. Throughout the years, these attributes have been extensively researched in the most various fields, in order to find out how to better take advantage of these distinctive molecules. One of the most researched areas, regarding tetracyclines’ alternative uses, are nervous system disorders, a field where is urgent to find new and more effective therapies, since the prevalence of these diseases is rising throughout the years and the current therapies are not efficient in treating the conditions. Tetracyclines, especially minocycline and doxycycline seem to be promising, and an alternative to finding completely new drugs. Various animal studies showed favorable results regarding minocycline and doxycycline’s properties, that being anti-inflammatory (inhibition of microglia activation, inhibition of matrix metalloproteinases, reactive oxygen species scavenging) or antiapoptotic (caspase dependent or independent) and its application to diseases such as Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, stroke and schizophrenia. The transposition to human models did not always have the expected results and while some experiments found positive results, conditions like Alzheimer’s disease or amyotrophic lateral sclerosis did not show any improvement, falling short on the expectations based on the previous finding achieved with the animal models. This can mean that, yes, tetracyclines add value to this therapeutic field, but in many cases may need an adjuvant opposed to acting by themselves. The research in this area is far from being over, there is a lot to figure out and a long journey ahead, given the vastitude and complexity of this kind of disorders, but every little advance is valuable in order to better understand these complex diseases, an important step to make the treatment possible