Narrow therapeutic range drug products: challenges in the assessment of bioequivalence: the role of modelling and simulations and expert systems

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2020, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.A disponibilização de medicamentos bioequivalentes veio ampliar o leque de escolhas do doente na hora de comprar os medicamentos de que necessita. No entanto, veio também suscitar questões inerentes aos critérios regulamentares para aprovação destes medicamentos. Um caso particular dentro dos medicamentos genéricos são os medicamentos de margem terapêutica estreita, uma vez que estes apresentam riscos acrescidos pela proximidade entre efeitos tóxicos extremos e a eventual falta de efeito terapêutico desejado. Por esta razão, quer a EMA, quer a FDA apresentaram critérios de bioequivalência especialmente pensadas para este tipo de fármacos. Pela relevância deste tema, torna-se imperativo o estudo do impacto da variabilidade no número de indivíduos necessários, por forma a tirar conclusões acerca do impacto desta variabilidade, bem como o risco de conclusão errada dessa mesma bioequivalência em cada um dos contextos regulamentares. O objetivo deste trabalho consiste na realização de uma pesquisa bibliográfica, seguida da criação de um modelo que aproxime as metodologias já utilizadas por ambas as autoridades reguladoras para concluir acerca da bioquivalência. Para tal, foi necessário o estudo da relação entre a variabilidade intra-individual e o número de indivíduos necessários para demonstrar bioequivalência de acordo com o novo modelo. Para além disso, foi também avaliado o risco de concluir erradamente essa mesma bioequivalência, neste mesmo modelo. Para tal foi utilizado o software R e o pacote PowerTOST como forma de testar a performance de cada do modelo criado.The availability of bioequivalent medicines has expanded the patient's range of choices regarding buying the medicines they need. However, it also raised questions regarding the regulatory criteria for the approval of these drugs. A particular case within generic drugs is drugs with a narrow therapeutic index since they present increased risks due to the proximity between extreme toxic effects and the possible lack of desired therapeutic effect. For this reason, both the EMA and the FDA presented bioequivalence criteria specially designed for this type of drug. Due to this theme's relevance, it is imperative to study the impact of variability on the number of individuals required to conclude about the impact of this variability and the risk of the wrong conclusion of the same bioequivalence in each of the regulatory contexts. This work aims to carry out a bibliographic search, followed by the creation of a model that approximates the methodologies already used by both regulatory authorities to conclude about bioequivalence. Thus, it was necessary to study the relationship between intraindividual variability and the number of individuals needed to demonstrate bioequivalence according to the new model. Also, the risk of wrongly concluding this same bioequivalence was assessed in this same model. In this case, the R software and the PowerTOST package were used to test the performance of each model.Com o patrocínio da Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa