Hipercolesterolemia familiar das técnicas depurativas à terapêutica biológica

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2020, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.As doenças cardiovasculares continuam a ser uma das principais causas de morbilidade e mortalidade nos países desenvolvidos e Portugal não é exceção. São conhecidos vários fatores de risco para o desenvolvimento da doença ateriosclerótica, sendo um dos mais relevantes a dislipidemia. Existe de forma inequívoca e consistente que o aumento do colesterol plasmático ligado às proteínas de baixa densidade (c-LDL) é fator causal direto para o desenvolvimento da referida doença. A Hipercolesterolemia Familiar (HF), trata-se de uma patologia genética de transmissão autossómica dominante, podendo raramente apresentar-se na forma recessiva, na qual ambos progenitores não possuem doença. É uma patologia que resulta de mutações nos genes que codificam as proteínas dos recetores da LDL (Lipoproteína de Baixa Densidade), ApoB (Apolipoproteína B), PCSK9 (Pró-proteína Convertase Substilisina do Tipo 9) e LDLRAP1 (Proteína 1 Adaptadora do Recetor da LDL). Manifesta-se por níveis elevados de c-LDL, consequentes de alterações no metabolismo lipídico, caracterizando-se pela progressão prematura da doença aterosclerótica, fazendo com que estes doentes tenham um risco acrescido de doenças cardiovasculares comparativamente à população em geral. Em 2003, ao se estudarem famílias Francesas com hipercolesterolemia familiar severa sem mutações nos genes identificados anteriormente responsáveis pela doença, foi identificada uma alteração no gene codificador para a PCSK9, em que o ganho de função origina degradação dos recetores responsáveis pela depuração do c-LDL, a nível hepático. Neste sentido e a fim de inibir o efeito da PCSK9, a indústria farmacêutica, desenvolveu três anticorpos monoclonais obtidos pela técnica de DNA recombinante. Os anticorpos monoclonais inibidores da PCSK9 foram aprovados pela FDA (Food Drug Administracion) em 2015 e pela EMA (European Medicines Agency) nesse mesmo ano, dado os resultados obtidos nos ensaios clínicos. O anticorpo monoclonal Evolocumab, foi introduzido em Portugal pela primeira vez no Hospital de Santa Cruz, fora dos ensaios clínicos em fevereiro de 2016, numa doente com hipercolesterolemia heterozigótica severa com necessidade de realização de técnica depurativa LDL-aférese. Apesar da quantidade terapêutica hipolipemiante disponível, muitos destes doentes não conseguem atingir os valores recomendados, necessitando da técnica depurativa extracorporal LDL-aférese, mesmo em associação com terapêutica biológica. Deste modo a elaboração deste trabalho teve como objetivo, aprofundar e divulgar conhecimentos sobre posicionamento deste medicamento relativamente, à técnica de LDL- aférese, bem refletir sobre as vantagens e desvantagens da sua introdução nestes doentes.Cardiovascular diseases are one of the leading causes of morbility and mortality in developed countries including Portugal. There are several known risk factors associated with aterosclerotic disease and dislipidemia is one of the most important. The increase in plasma c-LDL levels is claimed to be undoubtedly associated with it. Familial hypercholesterolaemia is an autossomal dominant genetic disease, rarely appearing as an autossomic recessive form in which both parents do not have the disease but it results from mutations in the genes that codify for LDL (Low Density Lipropotein), ApoB (Apolipoprotein B), PCSK9 (Pró-protein Convertase Substilisin Kexine Type 9) and LDLRAP1 (LDL Receptor Adaptador Protein 1). Clinically there is a significant increase in plasma c-LDL levels because of changes in the lipidic methabolism and an early progression of aterosclerotic disease with an increased risk of cardiovascular disease. In 2003, a French severe familial hypercholesterolaemia study identified a mutation with gain of function, in the gene for the PCSK9 protein that promotes destruction of one of the most important regulators of plasma c-LDL, the liver c-LDL receptor. Three PCSK9 inhibitors were produced using recombinante DNA technology. The therapeutic use of these PCSK9 inhibitor monoclonal antibodies were approved by FDA (Food Drug Administration) and EMA (European Medicines Agency) in 2015. Evolocumab is a fully human monoclonal antibody targeting PCSK9, introduced for the first time in Portugal in February 2016 at the Hospital de Santa Cruz to treat a woman with severe heterozigotic hypercolesterolaemia and undertaking LDL-Apheresis sessions. Even with combined therapy using monocloclonal antibodies and other cholesterol lowering drugs many patients still need LDL-Apheresis to achieve the recommended target levels. The objective of this monography is to deepen knowledge about the therapeutic use of Evolocumad compared to LDL-Apheresis and also to make some considerations about the advantages and disavantages of its therapeutical use.Com o patrocínio do Hospital de Santa Cruz e da farmácia Ascenção Nunes