Novos alvos terapêuticos no tratamento da doença de Parkinson

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2020, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.A doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais comum no mundo. Caracteriza-se pela perda de função progressiva dos neurónios dopaminérgicos na porção compacta da substância negra e pela acumulação de inclusões proteicas denominadas corpos de Lewy e neurites de Lewy. Clinicamente, a doença caracteriza-se por quatro sintomas motores: bradicinesia, rigidez, tremor em repouso e instabilidade postural, associados a uma variedade de sintomas não motores que podem afetar vários sistemas orgânicos, podendo ir desde transtornos de humor até problemas de pele, como a dermatite seborreica e a hiperidrose. As opções terapêuticas atualmente disponíveis incluem tratamento farmacológico, intervenções cirúrgicas, como a estimulação cerebral profunda, palidotomias e talamotomias ou terapêuticas não farmacológicas, como a fisioterapia. O controlo farmacológico dos sintomas motores é feito através da administração de quatro grupos de fármacos principais: levodopa ou agonistas da dopamina, inibidores da monoamina oxidase e da catecol O-metiltransferase, antagonistas não seletivos dos recetores muscarínicos de acetilcolina e antagonistas do recetor N-metil D-aspartato ativado pelo glutamato. No entanto, todas estas opções fornecem tratamento direcionado ao controlo sintomático nos primeiros anos após o diagnóstico, tornando-se menos eficazes à medida que a doença avança. Não existem atualmente terapêuticas disponíveis que previnam o início ou abrandem a progressão da doença de Parkinson. Esta monografia foca-se em potenciais novos alvos terapêuticos, nomeadamente a α-sinucleína, a LRRK2, a PINK1 e a parkin, que, por terem um papel chave na sua fisiopatologia, oferecem a perspetiva do desenvolvimento de novos medicamentos que possam modificar o avanço natural da doença. Estas proteínas têm sido associadas tanto à doença de Parkinson genética quanto à sua forma não genética. Serão abordadas neste trabalho as várias estratégias terapêuticas, atualmente em estudo, que têm como alvo alguma destas quatro proteínas, incluindo alguns compostos já em fase de ensaios clínicos.Parkinson's disease is the second most common neurodegenerative disease in the world. It is characterized by the progressive loss of dopaminergic neurons function in the substantia nigra pars compacta and by the accumulation of protein inclusions called Lewy’s bodies and Lewy’s neurites. Clinically, the disease is characterized by four motor symptoms: bradykinesia, stiffness, tremor at rest and postural instability, associated with a variety of non-motor symptoms that can affect various organ systems, ranging from mood disorders to skin problems, such as seborrheic dermatitis and hyperhidrosis. The current available therapeutic options include pharmacological treatment, surgical interventions, such as deep brain stimulation, pallidotomies and thalamotomies, or non-pharmacological therapies, such as physiotherapy. The pharmacological management of motor symptoms is done through the administration of four main groups of drugs: levodopa or dopamine agonists, monoamine oxidase and catechol-O-methyltransferase inhibitors, non-selective muscarinic acetylcholine receptor antagonists and N-methyl-D-aspartate receptor of glutamate antagonists. However, all of these options provide treatment only for symptomatic control and are only effective in the first few years after diagnosis, becoming less effective as the disease progresses. There are currently no therapies available to prevent the onset or slow the progression of Parkinson's disease. This monography focuses on potential new therapeutic targets, namely α-synuclein, LRRK2, PINK1 and parkin, which, by playing a key role in their pathophysiology, offer the prospect of developing new drugs that can modify the natural course of the disease. These proteins have been associated with both familial and sporadic forms of Parkinson's disease. This monography addresses the various therapeutic strategies currently under study that target any of these four proteins, and include some compounds already in clinical trials