Disferlinopatía: cuantificación clínica evolutiva y correlación fenotipo-genotipo

La disferlina es una proteína que se descubrió en 1998, sin embargo los cuadros clínicos determinados por un déficit de disferlina se comenzaron a describir a finales de los años 60. Al ser una enfermedad relativamente reciente existen pocas descripciones de series amplias de pacientes con el diagnóstico confirmado mediante el estudio inmunohistoquímico y genético. Respecto a las características evolutivas clínicas y radiológicas en las disferlinopatías, lo que se conoce hasta el momento se basa en estudios retrospectivos de pacientes descritos en etapas previas al descubrimiento de la disferlina. La mayoría de estos estudios son fundamentalmente descriptivos y no aplican un método homogéneo de estudio a todos los pacientes. Existen tres fenotipos diferentes en las disferlinopatías: LGMD2B, MM y DACM. Los más frecuentes y, por tanto, mejor definidos son la LGMD2B y la MM. Es un hecho ampliamente descrito la heterogeneidad genética de las disferlinopatías, ya que una misma mutación puede determinar fenotipos diferentes. Desde el punto de vista clínico, se han estudiado grupos de pacientes con LGMD2B y MM por separado pero no existen trabajos que analicen comparativamente ambos fenotipos. Aunque no existe tratamiento etiológico para las distrofias musculares genéticamente determinadas, en algunas de ellas se han ensayado tratamientos que parecen modificar el curso de la enfermedad. Algunos de ellos pueden tener efectos adversos sobre diferentes apartados (p.e. cardiovascular y respiratorio). Muchas enfermedades musculares desarrollan en algún momento de la evolución una cardiopatía, estructural o arritmogénica. Por este motivo, y con vistas a futuros ensayos clínicos, es importante conocer si existe afectación de otras funciones en las enfermedades musculares que se hayan descrito recientemente, como las disferlinopatías. Aún no se han desarrollado tratamientos moleculares de efectividad comprobada en humanos frente a ninguna distrofia muscular, sin embargo ya existen resultados de la terapia génica aplicada en animales de experimentación para mutaciones concretas: mutaciones que determinan un codón de finalización que pueden ser tratadas con fármacos análogos a la gentamicina y mutaciones que rompen el marco de lectura del gen que pueden ser tratadas con la técnica del “salto del exón”. Debido a estas posibilidades terapéuticas, es importante conocer qué tipo de mutaciones determinan cada distrofia muscular. Para poder establecer de forma objetiva la utilidad de un tratamiento en una enfermedad neuromuscular, es necesario disponer previamente de parámetros conocidos cuyo cambio nos indique que el tratamiento ensayado está siendo efectivo o no. para determinar estos indicadores es preciso conocer la historia natural de la enfermedad, es decir, con qué clínica se manifiesta y cómo evoluciona a lo largo del tiempo. Existen estudios evolutivos bien diseñados de enfermedades como la DMD y la FSH, en los que posteriormente se han basado varios ensayos clínicos, pero no se han realizado este tipo de estudios en pacientes con una disferlinopatía. Con este trabajo pretendemos conocer mejor la evolución clínica de las disferlinopatías, mediante la aplicación de un protocolo de seguimiento clínico y radiológico bien diseñado. Además investigaremos las características del estudio molecular en esta enfermedad así como la posible existencia de relación entre los fenotipos y las diferentes mutaciones que los determinan. Estos parámetros son imprescindible para establecer de forma objetiva la utilidad real de cualquier tratamiento que se pueda ensayar en el futuro