Nuevo modelo de doble antiagregación y anticoagulación en infarto agudo de miocardio sometido a intervencionismo coronario percutáneo primario

1. JUSTIFICACIÓN E HIPÓTESIS En el momento actual el tratamiento óptimo del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMEST) es la terapia de reperfusión mediante intervencionismo coronario percutáneo primario (ICPp). El empleo de bivalirudina en ICPp ha demostrado una reducción en el número de eventos clínicos y de sangrado en comparación con el tratamiento estándar de heparina no fraccionada (HNF) más un inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa (GP IIb/IIIa). A pesar de esta superioridad, el empleo de bivalirudina se asoció a un aumento de trombosis aguda del stent en comparación con el empleo de HNF más un inhibidor de GP IIb/IIIa. La lenta inhibición del receptor plaquetario P2Y12 que se consigue con el empleo de clopidogrel, ha llevado a la utilización de una nueva generación de inhibidores de P2Y12 que actúan más rápidamente y proporcionan mayor potencia de inhibición plaquetaria. Prasugrel es un inhibidor irreversible del receptor P2Y12 que ha demostrado mejores resultados clínicos que clopidogrel. La hipótesis conceptual de este estudio es que en los pacientes con IAMEST, la angioplastia con stent de la arteria responsable del infarto (ARI) bajo protección con bivalirudina y clopidogrel durante los primeros 90 minutos después del ingreso (ICPp con bivalirudina más clopidogrel, estrategia A), en comparación con la estrategia consistente en la realización de angioplastia con stent de la ARI bajo protección con bivalirudina y prasugrel durante los 90 minutos después del ingreso (ICPp con bivalirudina y prasugrel, estrategia B), no presenta diferencias en cuanto a incidencia a los 30 días y a los 12 meses del objetivo principal de mortalidad de origen cardiaco, trombosis del stent, reinfarto no fatal y accidente cerebrovascular (ACV) no fatal. Ambas estrategias se complementarán con doble antiagregación oral (añadiendo aspirina más clopidogrel o prasugrel). En esta hipótesis se considerará que ambas estrategias son equivalentes cuando no existan diferencias significativas. Sin embargo, la protección frente a trombosis aguda, subaguda y tardía de los stents implantados vendrá determinada en función de las diferentes propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de clopidogrel y prasugrel, pudiendo existir diferencias estadísticas significativas que a su vez influyan en el resto de objetivos secundarios tales como reinfarto no fatal y muerte. 2. OBJETIVOS *Principal. El objetivo principal es evaluar los resultados inmediatos, a los 30 días y a los 12 meses del compuesto mortalidad de origen cardiaco, trombosis del stent, reinfarto y ACV no fatal, con el uso de bivalirudina más prasugrel en comparación con el uso de bivalirudina más clopidogrel en los pacientes con IAMEST que fueron sometidos a ICPp. *Secundarios. Determinar: 1. Tasa de mortalidad total y mortalidad de origen cardiaco en nuestra población de estudio durante el seguimiento. 2. Características de los pacientes con IAMCEST sometidos a ICPp en nuestra población de estudio. 3. Localización y tiempo de evolución de los IAM sometidos a ICPp en nuestra población de estudio. 4. Tasa de trombosis del stent de la ARI a los 30 días y a los 12 meses de seguimiento. 5. Tasa de reinfarto no fatal y necesidad de nueva revascularización sobre la ARI a los 30 días y a los 12 meses de seguimiento. 6. Frecuencia de complicaciones hemorrágicas durante el seguimiento. 7. Tiempo de evolución del IAM desde el inicio de los síntomas hasta la realización del ICPp y repercusión sobre la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). 3. PACIENTES Y METODOLOGÍA *Tipo de estudio. Estudio de cohortes retrospectivo, realizado entre Febrero del 2007 y Diciembre del 2012, en el que se han incluido a los pacientes que sufrieron un IAMEST de menos de 12 horas de evolución que fueron sometidos a revascularización con ICPp en la Unidad de Hemodinámica y Cardiología Intervencionista del Hospital Universitario Virgen del Rocío. Todos los pacientes recibieron además tratamiento asociado con bivalirudina y doble antiagregación: aspirina más clopidogrel (grupo A) o aspirina más prasugrel (grupo B). *Criterios de inclusión. Pacientes mayores de 18 años que eran candidatos para ICPp y que reunían los siguientes criterios: 1) Dolor torácico de más de 30 minutos de duración acompañado de elevación del segmento ST de más de 1 mm en 2 o más derivaciones electrocardiográficas contiguas o reciente aparición de bloqueo de rama izquierda. 2) Tiempo inferior a 12 horas desde el inicio de los síntomas hasta la realización del ICPp. *Criterios de exclusión. 1. Existencia de shock cardiogénico antes del inicio del ICPp. 2. Administración total o parcial de algún tratamiento fibrinolítico y/o inhibidores de las GP IIb/IIIa durante el ICPp y en los 30 días antes del IAMEST. 3. Insuficiencia renal crónica que requiere diálisis. 4. Mujeres con test de gestación positivo. 5. Antecedentes de diátesis hemorrágicas y/o alergia a la aspirina, clopidogrel o prasugrel. 6. Sangrado activo o ACV en los seis meses previos al IAMEST. 7. Pacientes con asistolia y/o fibrilación ventricular durante diez o más minutos sin ser atendidos que precisaron reanimación cardiopulmonar. 8. Pacientes con una esperanza de vida inferior a seis meses. El estudio fue autorizado por el Comité Ético del Hospital y todos los pacientes que fueron incluidos dieron su consentimiento por escrito. *Medicación y procedimiento. Antes del procedimiento todos los pacientes recibieron aspirina (300 mg por vía oral como dosis de carga y 100 mg al día de forma indefinida) más clopidogrel (600 mg oral en dosis de carga y 75 mg al día durante 12 meses post-ICPp, grupo A) o prasugrel (60 mg oral en dosis de carga y 10 mg al día durante 12 meses post-ICPp, grupo B). La elección de clopidogrel o prasugrel fue a criterio del operador. La bivalirudina se administró tras la inserción del introductor arterial a dosis de 0,75 mg/Kg de peso, seguido por una infusión intravenosa a dosis de 1,75 mg/kg/h durante cuatro horas una vez finalizado el ICPp. La mayoría de los ICPp se realizaron utilizando la vía radial para tratar de disminuir el número de complicaciones hemorrágicas asociados de forma inherente a la angioplastia primaria. La ARI fue el objetivo del ICPp. El balón de contrapulsación aórtico fue utilizado en situaciones de deterioro hemodinámico. El éxito angiográfico fue determinado por la obtención de un flujo TIMI 3 con una estenosis residual inferior al 20%. Un electrocardiograma de 12 derivaciones fue realizado antes y 60 minutos después de restaurar el flujo coronario en la ARI para evaluar los cambios en el segmento ST a 60 milisegundos del punto J. La determinación de troponinas y CPK se realizó cada 6 horas el primer día post-ICPp y cada 12 horas durante los dos días siguientes. La extracción del introductor arterial se realizó inmediatamente cuando finalizó el procedimiento de ICPp en el caso de acceso radial y cuatro horas después de finalizar el ICPp en el caso de acceso femoral. *Análisis angiográfico. El flujo TIMI de la lesión culpable en condiciones basales y la existencia potencial de circulación colateral se determinaron durante el procedimiento diagnóstico y al finalizar el procedimiento de ICPp. El diámetro de referencia, diámetro luminal mínimo y longitud de la lesión fueron obtenidos mediante un programa de cuantificación automática de bordes (Coronary Artery Surgery Study, CASS II) en condiciones basales y al finalizar el procedimiento, por dos cardiólogos experimentados e independientes no implicados en el ICPp. *Análisis estadístico. Las variables cuantitativas se expresaron como media ± desviación típica y las cualitativas en porcentajes. Utilizamos el test exacto de Fisher para comparar variables cualitativas y el test de la t de Student para las cuantitativas. Se consideró un resultado estadísticamente significativo para un valor de p < 0,05. El análisis estadístico se llevó a cabo utilizando el sistema SPSS (Statistical Package for Social Sciences), versión 19.0 (SPSS Inc, Chicago, IL) para Windows. Dada la naturaleza no aleatoria del estudio y el factor temporal que pudiera influir en la elección del grupo de tratamiento (grupo A o grupo B), y en vista de las diferencias entre las características basales de ambos grupos para poder evaluar el efecto de la combinación de prasugrel y bivalirudina en la existencia de muerte, reinfarto no fatal y ACV, fue necesario compensar las diferencias en este estudio no randomizado mediante el análisis con propensity score matching. En nuestro caso, para calcular la probabilidad de ser incluido en el grupo B, se utilizó un modelo de regresión logística en base a las características basales y peri-ICPp. Entonces un valor de P menor de 0,20 fue definido para introducir las variables seleccionadas dentro del modelo final. Las variables seleccionadas fueron: edad, sexo, vía de acceso, flujo TIMI pre-ICPp, clase Killip y FEVI al alta del paciente. Mediante el uso de estas covariables, un propensity score fue calculado para cada paciente. Finalmente, cada paciente que pertenecía al grupo B fue acompañado con un paciente que pertenecía al grupo A con el propensity score. La máxima diferencia de propensity score para un match será menor de 0,15. Mediante el uso de esta nueva técnica, se recogieron dos grupos comparables con aproximadamente 87 pacientes en cada uno para el análisis final. Las características basales en ambos grupos del propensity matched pareados fueron casi idénticas. *Seguimiento. El seguimiento clínico se efectuó en todos los pacientes seleccionados a los 30 días y a los 12 meses después del ICPp. Además, se contactó directamente con los pacientes, médicos de referencia y hospitales periféricos cuando fue necesaria alguna información adicional. Seguimiento angiográfico se realizó ante la existencia de datos clínicos de sospecha de oclusión de la ARI. *Definiciones. Éxito angiográfico fue definido por la presencia de estenosis < 20% y flujo TIMI 3 en la coronariografía post-ICPp. El flujo coronario epicárdico durante la coronariografía se definió según criterios TIMI como: TIMI 0, definido como ausencia de circulación de contraste después de la obstrucción; TIMI 1, definido como mínima circulación de contraste después de la obstrucción sin perfusión del lecho distal; TIMI 2, definido como buen flujo de contraste después de la obstrucción, con relleno del lecho distal, aunque lento; TIMI 3, definido como circulación normal y rápida del contraste a través de todo el vaso. Éxito del procedimiento fue definido por la presencia de éxito angiográfico una vez que el paciente ha sido dado de alta del hospital en ausencia de: muerte de origen cardiaco; trombosis del stent; reinfarto no fatal, definido por recurrencia del dolor torácico acompañado de a) reelevación del segmento ST de más de 1 mm en al menos 2 derivaciones contiguas o b) niveles de biomarcadores estables o en descenso en 2 determinaciones separadas más de 6 horas, siendo una determinación realizada entre 3 y 6 horas post-ICPp elevada > 20% con respecto al valor basal; y ACV no fatal isquémico o hemorrágico. Muerte de origen cardiaco, fue definida como cualquier muerte debida a causa cardiaca próxima (por ejemplo IAM, fallo de bomba, arritmia mortal), muerte sin testigos y muerte de causa desconocida, así como todas las muertes relacionadas con el procedimiento y las relacionados con el tratamiento concomitante. Trombosis del stent fue definida según la clasificación de la Academic Research Consortium (ARC) como definitiva, probable y posible, o aguda (< 24 horas post-ICPp), subaguda (1 ¿ 30 días post-ICPp) y tardía (30 días ¿ 12 meses post-ICPp). La trombosis del stent definitiva requiere la existencia de un síndrome coronario agudo con evidencia de trombos u oclusión en la angiografía o autopsia. Trombosis del stent probable incluye muertes inexplicables dentro de los 30 días posteriores al ICPp o IAM en el territorio correspondiente a la ARI sin confirmación angiográfica. Trombosis del stent posible incluye muertes inexplicables desde 30 días posteriores al ICPp hasta el final del seguimiento. Complicaciones hemorrágicas se definieron y clasificaron según criterios TIMI como: sangrado mayor, definido como hemorragia intracraneal o sangrado clínicamente evidente o demostrado por técnicas de imagen con caída de hemoglobina ¿ 5 g/dl; sangrado menor, definido como sangrado no intracraneal clínicamente evidente o demostrado por técnicas de imagen con caída de hemoglobina entre 3 ¿ 5 g/dl. 4. CONCLUSIONES *Principal. - Los pacientes incluídos en el presente estudio, que presentaron un IAMEST sometido a ICPp y que fueron tratados con dosis prolongada de bivalirudina más prasugrel, presentaron menor incidencia del objetivo principal (mortalidad de origen cardiaco, trombosis del stent, reinfarto y ACV no fatal) a los 30 días y a los 12 meses de seguimiento, en comparación con aquellos que recibieron dosis prolongada de bivalirudina más clopidogrel con alta dosis de carga. *Secundarias. - La mortalidad total y de origen cardiaco no difirieron significativamente entre ambos grupos de tratamiento durante el seguimiento, con una alta tasa de éxito del procedimiento (97,3% para la población de estudio global). - La mayoría de los pacientes (95,1%) presentaron una clase Killip I y más de la mitad (58%) se realizaron ICPp entre 1 y 3 horas desde el inicio de los síntomas. Las localizaciones más frecuentes del IAM fueron la inferior y anterior. - La tasa de trombosis del stent y tasa de reinfarto durante el seguimiento fue menor en los pacientes tratados con bivalirudina más prasugrel en comparación con los tratados con bivalirudina más clopidogrel. La reducción en la tasa de reinfartos ocurrió de forma más significativa durante los 30 primeros días de seguimiento. - No se objetivaron complicaciones hemorrágicas locales relacionadas con el ICPp en ninguno de los grupos de tratamiento, pudiendo ser debido principalmente a un mayor uso de la vía de abordaje radial. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos de tratamiento en la frecuencia de sangrados mayores y sí una tendencia a mayor frecuencia de sangrados menores en el grupo de tratamiento de bivalirudina más prasugrel. - La FEVI postinfarto fue significativamente menor a mayor tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la realización del ICPp