Plk1, un nuevo regulador de la neurogénesis adulta

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 28-09-2021Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 28-03-2023Durante la edad adulta, en el cerebro de mamíferos se generan nuevas neuronas a partir de poblaciones de células madre neurales adultas (NSCs). Este proceso denominado neurogénesis, en condiciones normales, se encuentra restringido a dos regiones especializada del cerebro adulto, la zona subgranular del giro dentado del hipocampo (SGZ) y la zona ventricular-subventricular o subependimaria (SEZ). En condiciones normales, existe un equilibrio entre el estado de quiescencia y activación de las NSCs, de manera que el control estricto de su modo de división y su potencial de diferenciación, mantienen las reservas de NSCs y preservan la capacidad neurogénica del tejido. Los nichos neurogénicos presentan una cierta capacidad para activarse tras una lesión (por ejemplo, isquémica), aunque la capacidad de regenerar el tejido dañado es mínima en condiciones normales. Sin embargo, la ablación experimental de la neurogénesis provoca el empeoramiento de la lesión, por lo que se ha postulado la relevancia en este contexto del mantenimiento del proceso neurogénico en adultos. Actualmente se están buscando estrategias que potencien la neurogénesis endógena, y promover así la formación y supervivencia de las nuevas neuronas. El equilibrio entre el mantenimiento de la quiescencia, la autorrenovación y la diferenciación de los distintos tipos celulares implicados en el proceso de la neurogénesis adulta están regulados por un conjunto de factores extrínsecos e intrínsecos que a su vez interaccionan entre ellos de forma coordinada y compleja. Entre estos factores, los reguladores del ciclo celular son claves en la regulación de la neurogénesis, ya que controlan la proliferación de los reservorios de células madre y orquestan la salida de ciclo con la diferenciación. Entre éstos, los menos estudiados son los mitóticos. Plk1 (Polo like kinase 1), una serina/treonina quinasa altamente conservada con un papel esencial en la regulación del ciclo celular se ha visto implicada en el control de la autorrenovación de las células madre neurales y la neurogénesis en Drosophila m. pero su papel en la neurogénesis en mamíferos, y más concretamente en la neurogénesis adulta está aún por esclarecer. En esta Tesis Doctoral hemos investigado el papel Plk1 sobre la neurogénesis adulta in vitro e in vivo, estudiando los dos nichos neurogénicos adultos, que se hipotetiza se encuentran conservados en humanos. Utilizando modelos genéticos de pérdida y ganancia de función, así como inhibidores farmacológicos. Nuestros resultados indican que Plk1 es un nuevo regulador intrínseco de la activación y del modo división de las NSCs, restringiendo su división simétrica y la autorrenovación para acotar la capacidad neurogénica de las NSCs. Además, proporcionamos evidencias de que Plk1 puede realizar estas funciones mediante el control de los niveles y la actividad del factor de transcripción Ascl1/Mash1 (Achaete-Scute Family BHLH Transcription Factor 1), crucial para el mantenimiento del estado activado de las NSCs y el control de la neurogénesis, que de confirmarse sería una diana novedosa de esta quinasa. Consideramos que estos resultados tienen gran relevancia ya que Plk1 es una molécula modulable farmacológicamente con pequeñas moléculas, algunas de ellas probadas en ensayos clínicos contra distintos tipos de cáncer. Nuestros resultados indican que la modulación de la actividad quinasa de Plk1 puede ser una estrategia para incrementar la generación de nuevas neuronas en situaciones de demanda, como puede ocurrir tras la depleción de la progenie neural tras dañ