Étude de l'interaction de ERR[alpha] et de ses corégulateurs dans le carcinome colorectal

Le récepteur relié au récepteur à l'estrogène alpha (ERR?) est un récepteur orphelin de la superfamille des récepteurs nucléaires impliqué dans la régulation du métabolisme énergétique. II cause l'expression de gènes impliqués dans les différentes voies métaboliques et peut ainsi augmenter le potentiel de production d'énergie des cellules. Fidèle à son état d'orphelin, l'activité de ERR? ne semble pas être régulée via la liaison d'un ligand, mais plutôt via la présence des corégulateurs. Les corégulateurs sont des protéines ayant pour fonction d'assister ou de nuire à l'action des récepteurs nucléaires et autres facteurs de transcription dans l'expression de leurs gènes cibles. L'étude de l'interaction entre ERR? et ses corégulateurs s'avère donc être incontournable pour la compréhension de son rôle dans les divers processus où il est impliqué et dans les pathologies auxquelles il est associé comme le cancer qui est un dérèglement cellulaire causé par des altérations génétiques, et est caractérisé par une prolifération incontrôlée de cellules au sein d'un organisme. Pour qu'une cellule devienne cancéreuse, elle doit acquérir des mutations précises au niveau du génome causant des modifications dans la régulation de différents processus. Un de ces processus est le métabolisme énergétique. Le but de ma maîtrise était d'identifier et d'étudier les corégulateurs de ERR? (PGC-1?, PGC-1? et PRC) et leur modulation de gènes cibles de ERR? dans le contexte du métabolisme énergétique du cancer. L'expression de ERR? et des trois membres de la famille PGC-1 a été mesurée par qPCR sur des tissus colorectaux sains et cancéreux appropriés. L'expression de ERR? ne semble pas significativement différente suivant l'apparition de la pathologie, alors que l'expression des coactivateurs PGC1-? et PGC-1? s'avère moins élevée dans les tissus cancéreux par rapport aux tissus sains. L'expression de PRC est plus grande dans le cancer colorectal. Ces résultats suggèrent que PRC pourrait posséder un rôle, exclusif à sa famille, dans le carcinome colorectal. Afin de trouver de nouveaux corégulateurs de ERR?, nous avons procédé à une expérience de double hybride sur levure qui a permis d'identifier 6 nouveaux partenaires d'interactions du récepteur : La leucine aminopeptidase 3 (LAP3), le synaptic nuclear envelope protein 1 (SYNE1 /nesprinl ), le proteasome macropain 26S subunit ATPase (PSMC5), la DEAD box polypeptide 1 (DDXI), le ring finger protein 2 (RNF2/Ring2) et l'interferon-related developmental regulator IFRD1. Leurs fonctions connues peuvent toutes être associées à l'action de ERR?, soit en régulant sa dégradation ou son activité. En particulier, nos résultats pour 1FRD1 montrent que son expression est supérieure dans la presque totalité des cancers colorectaux étudiés par rapport aux tissus sains adjacents. On peut ainsi supposer que cette protéine possède une fonction encourageant la carcinogenèse. De plus, des essais luciférases ont montré qu'IFRD1 augmente l'activité du récepteur nucléaire ERR?. Le partenariat entre ERR? et IFRD I pourrait donc être pertinent lors de la carcinogenèse colorectale. ERR?, PGC-1, PRC, IFRD1