Régulation négative de l'activité des canaux calciques : identification de deux nouveaux freins biologiques

Le Ca[indice supérieur 2+] joue un rôle primordial dans plusieurs processus physiologiques comme la contraction, la sécrétion, la croissance et la prolifération cellulaire et même l’apoptose. Ainsi, une régulation adéquate des niveaux de Ca[indice supérieur 2+] dans la cellule est essentielle à son bon fonctionnement. Plusieurs protéines-clés sont impliquées dans cette homéostasie calcique. Cette étude a permis d’identifier deux mécanismes distincts responsables de friner la signalisation calcique dans un modèle de cellules non-excitables et dans un modèle de cellules excitables, en mettant l’emphase sur la régulation des canaux calciques par leur interaction avec des protéines clés. Le premier mécanisme implique la régulation du récepteur à l’inositol 1,4,5-trisphosphate (IP[indice inférieur 3]R) par la protéine chaperonne Hsp90 dans les cellules HEK293T. J’ai montré que Hsp90 interagit avec l'IP[indice inférieur 3]R dans le but de diminuer son activité. De plus, cette interaction dépend de la voie de signalisation de l’insuline, plus particulièrement des protéines kinases mTOR et Src, qui sont impliquées dans cette interaction. Ainsi, l’interaction entre Hsp90 et l'IP[indice inférieur 3]R fait partie d’un mécanisme de rétroaction négative de la voie de signalisation de l’insuline. Le second mécanisme implique la régulation des canaux calciques dépendants du voltage de type T (T-VDCC) par la protéine STIM1 dans les cardiomyocytes HL-1. J'ai montré que STIM1, qui est le principal senseur de Ca[indice supérieur 2+] du réticulum sarco/endoplasmique, interagit avec les T-VDCC afin de diminuer leur expression à la membrane cellulaire et ainsi atténuer leur activité. Cette interaction permet de prévenir une entrée excessive de Ca[indice supérieur 2+] dans la cellule menant à une surcharge de Ca[indice supérieur 2+] dans le réticulum sarcoplasmique et, par le fait même, à des événements arythmiques associés à la surcharge. Bien que ces deux études aient été effectuées dans des environnements différents, soit un modèle de cellules non-excitables et un modèle de cellules excitables, elles mettent en évidence deux mécanismes pouvant friner la signalisation calcique dans le but d’assurer une fonction normale à la cellule