Role o f Paraoxonase (PON1) in the anti-inflam m atory HDL a ctivity and its m odulation by diet

Résumé : Les maladies cardio-vasculaires (MCV) constituent l'une des principales causes de mortalité et de morbidité dans le monde. De nombreuses études épidémiologiques montrent que les niveaux des lipoprotéines de haute densité (HDL) sont inversement corrélés au risque des MCV. Les propriétés antiathérogènes des HDL sont attribuées, en partie, à l'action de l'enzyme Paraoxonase 1 (PON1) qui leur est associée exclusivement. Le rôle de la PON1 dans l’activité antioxydante des HDL a été largement étudié, alors que le mécanisme par lequel la PON1 exerce ses effets anti-inflammatoires reste à établir. La prévalence accrue des MCV avec l'augmentation de l'âge incite à rechercher certains facteurs qui pourraient expliquer cette tendance. Peu de travaux se sont intéressés à l'impact d'une réduction de la fonctionnalité de HDL dans le développement de l'athérosclérose et encore moins en présence d'un facteur de risque pour les MCV, tel que l'âge. À ce jour, plusieurs travaux ont mis en évidence une diminution de l'activité antioxydante de HDL et de la PON1 chez la personne âgée. Cependant, il n'existe pas de données sur l'effet de la réduction de l'activité de la PON1 sur l'activité anti-inflammatoire des HDL. Nos objectifs sont d'élucider le rôle de la PON1 dans les activités anti-inflammatoires des HDL et de déterminer l'effet de sa modulation sur l'activité athéroprotectrice des HDL chez les personnes âgées. Nos résultats montrent que la PON1 diminue significativement le niveau d'expression des molécules d'adhésion intercellulaire-1 (lCAM-1) au niveau des cellules endothéliales inhibant ainsi l'induction de l'inflammation en présence de phospholipides oxydés. Cette activité anti-inflammatoire de la PON1 est due à la fois à sa capacité de réduire l'oxydation des lipides (effet antioxydant) mais aussi à son activité phospholipase like, hydrolysant ainsi les lipides oxydés. Toutefois, cet effet anti-inflammatoire dépend de son association aux HDL. Nos résultats démontrent ainsi que l'effet anti-inflammatoire des HDL est dû en grande partie à la PON1. Cette activité des HDL diminue significativement au cours du vieillissement. Nos résultats montrent aussi que 12 semaines de consommation d'huile d'olive extra vierge (EVOO) augmentent significativement l'activité anti-inflammatoire des HDL. Cet effet est dû à une augmentation de l'activité de PON1 et d'une réduction du niveau de stress oxydant. Cet effet bénéfique de l'EVOO est plus significatif chez les personnes âgées que chez les personnes jeunes. Conclusions: Nos résultats apportent la démonstration de l'implication de la PON1 dans la régulation des activités antiathérogènes des HDL et proposent des mécanismes de l'implication de la PON1 dans la régulation de cette activité anti-inflammatoire des HDL. Aussi, nos résultats montrent l'importance de la diète de type méditerranéen dans la régulation des fonctions antiathérogènes des HDL, et plus particulièrement, en présence d'un facteur de risque pour les MCV, tel que le vieillissement. // Abstract : Cardiovascular diseases are one of the main causes of mortality and morbidity throughout the world. Several epidemiologic studies show that there is an inverse correlation between the levels of high density lipoproteins (HDL) and cardiovascular risk. The antiatherogenic properties of HDL are due, in part, to paraoxonase 1 (PON1) enzyme, which is associated exclusively to HDL. The role of PON1 in the antioxidant activity of HDL has been widely studied. However, the mechanism by which PON1 exerts its antiinflammatory effect remains to be determined. Increased prevalence of cardiovascular diseases and the increasing life span encourages investigations for certain predisposing factors that could explain this tendency. Few studies have focused on the impact of a reduction of HDL activity within the development of atherosclerosis during the aging process. Nowadays, several studies had demonstrated a reduction in the antioxidant activities of HDL and PON1 in the elderly population. However, there is no data of the effect of aging on the anti-inflamm atory activities of PON 1 and HDL. The main objectives of the present study were to explain the role of the PON1 in the anti-inflammatory properties of the HDL and to determine the effect of the modulation of PON1 activity on the atherprotective effect of HDL in the elderly population. Our results show that PON1 decreased significantly ICAM-1 expression within the endothelial cells, which inhibits the induction of inflammation in the presence of oxidized phospholipids. The anti-inflammatory activity of PON1 is due to its capacity to reduce lipid oxidation (antioxidant effect) and to its phospholipase-like activity, which consists of hydrolyzing oxidized lipids. Our results also show that 12 weeks of extra virgin oil (EVOO) increase significantly the anti-inflammatory activity of HDL. This effect is due principally to an improvement of the activity of PON1 and reduction of oxidative stress status. This beneficial effect of EVOO was more significant in the elderly than in young subjects. Conclusions: Our results demonstrate the role of the PON1 in the regulation of the antiatherogenic activities of HDL and suggest a mechanism for the implication of PON1 in the regulation of the anti-inflammatory activity of HDL. In addition, our results show the importance of the Mediterranean diet in the regulation of antiatherogenic function HDL, and particularly, in the presence of a risk factor for cardiovascular disease such as aging