L'efficacité limitée des antagonistes non-peptidiques de l'angiotensine II dans un modèle animal de resténose et développement d'un nouveau modèle animal de resténose

Les maladies cardio-vasculaires sont responsables de la vaste majorité des décès dans les pays industrialisés. La plupart de ces maladies sont dues à l'athérosclérose, processus manifesté par le développement de lésions (plaques d'athéromes) dans les parois vasculaires. La présence de ces plaques conduit à la réduction de la lumière du vaisseau et, par conséquent, à des complications graves, tel que l'infarctus du myocarde. Les patients ont pour issue la méthode d'angioplastie qui consiste à écraser la plaque athéromateuse à l'aide d'un ballonnet pour accroître la lumière du vaisseau obstrué. Toutefois, cette intervention entraîne une abrasion de l'endothélium et un étirement important des cellules musculaires lisses (CML) situées dans la profondeur de la paroi. Chez environ un tiers à la moitié des patients, la multiplication des CMLs conduit à une nouvelle réduction de la lumière artérielle. C'est la resténose. Les travaux de recherche ont permis le déploiement de plusieurs thérapies pharmacologiques et mécaniques mais les résultats tant anticipés suite aux études animales ne sont pas reproductibles chez l'humain pour la vaste majorité des tactiques. Notre équipe s'est intéressée au Système Rénine-Angiotensine (SRA) car son implication dans la resténose est non-négligeable. De plus, le succès des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (iECA) chez l'animal a confirmé son rôle. Cependant, les essais cliniques ne sont guère convaincants et c'est ce qui a incité plusieurs à s'intéresser aux récepteurs de !'angiotensine II (Ang Il). Nos études antérieures avec le modèle de la carotide de rat ont révélé que les antagonistes non-peptidiques de l' Ang II sélectifs pour AT[indice inférieur 1] diminuaient partiellement la prolifération néointimale. Parallèlement, nous avions traité nos animaux avec un antagoniste peptidique non-sélectif pour réaliser que ce dernier en inhibait la presque totalité. Notre hypothèse de travail est que les antagonistes nonpeptidiques et les iECAs ont une efficacité limitée sur la réduction myointimale. Nous avons effectué une courbe dose-réponse avec un antagoniste non-peptidique sélectif pour AT[indice inférieur 1] et une seconde courbe avec un antagoniste non-peptidique mais sélectif pour les deux sous-types de récepteurs (AT[indice inférieur 1] et AT[indice inférieur 2]. De plus, nous avons traité nos animaux avec un iECA seul et combiné avec un antagoniste non-peptidique. Le bilan confirme l'efficacité limitée des antagonistes non-peptidiques de I' Ang II et établit que la coapplication de drogues ne suffit pas pour réduire la prolifération néointimale avec la même efficacité qu'observée avec l'antagoniste peptidique. Dans un deuxième temps, nous avons cherché à développer un nouveau modèle animal de la resténose afin de palier aux critiques dont font l'objet les modèles actuels et aussi permettre la validation de nos données antérieures. Nous suggérons que le furet pourrait devenir une bonne alternative aux modèles existants