Computational prediction and interpretation of the molecular effect and disease phenotype of missense variants in the human exome

Malgré les nouvelles méthodes expérimentales à haut-débit et l'incroyable quantité de données qu'elles génèrent, il reste difficile de mettre en évidence le lien entre une maladie héréditaire, ses causes génétiques et l'impact des variants impliqués sur la structure tridimensionnelle d'une protéine, sa stabilité et sa fonction. En effet, bien qu'il existe de nombreux outils bioinformatiques capables de prédire quels variants dans l'exome humain sont responsables de maladies, peu prédisent la raison moléculaire de cet effet. Or cette information est nécessaire au développement rationnel de médicaments atténuant les symptômes des maladies génétiques et sont une étape importante dans le développement de traitements personnalisés.Le but de cette thèse est de combler ce manque en présentant deux nouveaux outils, SNPMuSiC et FuncMuSiC, qui exploitent la structure tridimensionnelle des protéines pour prédire l'effet délétère de variants dans l'exome humain. Tous deux prédisent si un variant est délétère ou neutre sur base d'une caractéristique biophysique: SNPMuSiC sur base de la variation de stabilité d'une protéine causée par la mutation et FuncMuSiC sur base de la proximité entre le résidu muté et les sites fonctionnels annotés. Par construction, ils fournissent donc une interprétation du phénotype au niveau moléculaire.Nous avons également analysé la sphingomyéline phosphodiestérase (SMPD1), une enzyme clé dans le métabolisme des sphingolipides qui joue un rôle central dans le maintien des membranes plasmiques eucaryotes. Plusieurs mutations dans cette enzyme sont liées à la maladie de Niemann-Pick, qui se manifeste par une série de phénotypes allant de symptômes graves impactant le système nerveux central (type A) à des symptômes n'impactant que les viscères (type B).En combinant des informations évolutionnaires, structurales et contextuelles, nous avons développé l'algorithme SMPD1-ZooM. Ce dernier prédit si un variant au sein de SMPD1 est neutre, associé au type A ou associé au type B, fournissant dès lors de l'information sur la sévérité de la maladie et sur le phénotype moléculaire.Les résultats obtenus dans cette thèse sont accessibles en ligne via plusieurs serveurs web que nous avons développés. Ils constituent un pas important vers la prédiction et l'interprétation de l'effet de variants faux-sens à l'échelle moléculaire et de leur lien avec des maladies héréditaires. De plus, ils ouvrent des perspectives intéressantes aux niveaux diagnostique et thérapeutique.Doctorat en Sciences