O papel da modelação matemática no desenvolvimento de uma farmacologia inteligente

Dissertação de Mestrado em Matemática, Análise Aplicada e Matemática Computacional, apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra.No âmbito das ciências da saúde, a libertação controlada de fármacos é uma área em que a investigação tem sido muito activa, sobretudo ao longo da última década. O desenho de matrizes poliméricas de modo a criar perfis adequados a cada paciente, garantindo a manutenção da concentração de fármaco num nível terapêutico por longos períodos de tempo, é uma das preocupações centrais dos cientistas de materiais. A modelação matemática dos fenómenos associados à libertação constitui um auxiliar precioso da investigação experimental, na medida em que fornece linhas de acção a seguir na pesquisa laboratorial de modo a satisfazer as exigências do clínico. O trabalho desenvolvido nesta dissertação situa-se exactamente neste contexto. São estudadas equações de derivadas parciais que modelam a libertação de fármacos a partir de diferentes plataformas e diferentes condições experimentais. É dada particular atenção à libertação transd érmica de fármacos, incluindo a utilização de mecanismos de aceleração da difusão, e à libertação para órgãos alvo. No primeiro caso, o fenó- meno é modelado com equações de difusão ou difusão-convecção lineares; no segundo caso são utilizadas equações de difusão-convecção-reacção em que a reacção é uma função não linear. Esta função pode representar o crescimento de células patológicas, a reacção das células patológicas ao medicamento ou a reacção do sistema imunitário. No caso em que as equações diferenciais são lineares, a teoria das transformadas de Laplace e técnicas de integração sequencial permitem-nos calcular constantes temporais (o time lag e o tempo efectivo), sem resolver as equações diferenciais. Ao estabelecer fórmulas fechadas para estas constantes, obtemos estimativas para o tempo necessário para atingir o estado de equilíbrio e podemos caracterizar as plataformas de liberta- ção de forma a obter perfis de concentração ou de fluxo predefinidos. Quando as equações diferenciais são quase lineares, como no caso da liberta- ção para um órgão alvo, estudamos a existência de solução na forma de onda viajante e calculamos constantes temporais quando isso é possível.During the last decade there has been an active investigation in controlled drug delivery in the field of medical sciences. The main concern of material scientists is the production of polymeric matrices that guarantee release profiles tailored to the specific needs of each patient, maintaining the drug's concentration in a therapeutic level for long time periods. Mathematical modeling of drug release associated phenomena is an essential help to such experimental investigation, as it provides valuable information about the characteristics of polymeric devices that release drug with profiles predefined by clinicians. The work presented in this dissertation is exactly in this context. We study partial differential equations that model drug release from different platforms and in different experimental conditions. We give particular attention to two particular routes of delivery: transdermal drug delivery, including mechanisms that enhance the diffusion of drug, and delivery to a target organ. In the first case, the phenomena are modeled by linear diffusion or diffusion-convection equations or systems. In the latter, we use diffusion-convection-reaction equations, where the reaction is a nonlinear function. This function represents the growth of some pathological cells and/or the response of the population of cells to a treatment or an immunitary reaction. In the case of linear models we study techniques, based on Laplace Transforms and sequential integration, to derive some time constants - time lag and effective time - and we establish closed formulas for these constants without solving the differential equations. The closed formulas lead to estimations of the waiting time to reach the steady state and represent valuable guidelines to define the characteristics of polymeric platforms with a predefined release behavior. When the mathematical models involve quasi linear equations, as in the case of drug delivery to a target organ, we study the existence of traveling wave solutions and we derive closed formulas for time constants whenever possible