Uma abordagem farmacogenética ao tratamento da epilepsia com zonisamida- um estudo piloto

Dissertação de Mestrado em Farmacologia Aplicada apresentada à Faculdade de FarmáciaA epilepsia, é das doenças neurológicas crónicas mais estudadas, existindo atualmente uma vasta panóplia de fármacos com ação anticonvulsivante na prática clínica. Ainda assim, cerca de 1/3 dos doentes são refratários ao tratamento farmacológico. Diferentes teorias levantam várias hipóteses de quais os mecanismos e fatores subjacentes que contribuem para o cenário de refratariedade. No entanto, investigações adicionais continuam a ser necessárias para compreender este fenómeno. Uma vez que, o desenvolvimento de novos fármacos exige anos de investigação e um grande investimento financeiro, há uma necessidade urgente de otimizar as abordagens farmacológicas atualmente disponíveis na clínica, com o objetivo de melhorar a eficácia e segurança dos fármacos antiepiléticos. Neste contexto, o presente trabalho tem como objetivo apresentar uma revisão do estado da arte atual sobre a farmacogenómica aplicada à epilepsia. Para além disso, e recorrendo a uma abordagem farmacogenética inovadora direcionada para a zonisamida, investigou-se deque forma os doentes com epilepsia refratária apresentam concentrações plasmáticas de zonisamida dependentes do seu fenótipo metabólico previsto pela componente genética. A zonisamida é metabolizada por uma enzima polimórfica, a isoforma do citocromo P450(CYP) 2C19 que é codificada pelo gene CYP2C19. Assim, espera-se que a resposta clínica à zonisamida possa ser alterada em termos de eficácia e / ou segurança. Os perfis genotípicos e fenotípicos do CYP2C19 foram identificados num grupo de doentes(n=21) medicados com zonisamida, seguidos no Centro de Referência de Epilepsia Refratária do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra (CHUC) e os dados genéticos foram correlacionados com a dose prescrita e concentração da normalizadada zonisamida. A influência da dieta e da atividade física foi determinada recorrendo a questionários validados e posteriormente correlacionada com os principais dados genéticos bem como a dose e concentração normalizada da zonisamida. Foi encontrada uma associação positiva significativa entre a dose de zonisamida e os perfis metabólicos previstos pela informação genética. Este trabalho difunde o impacto de fatores genéticos e ambientais nas concentrações plasmáticas da zonisamida, na dose prescrita e, consequentemente, sua eficácia e segurança. Espera-se que essa abordagem farmacogenómica melhore o prognóstico da doença em doentes com epilepsia refratária. Também se destaca a mudança de paradigma de “uma dose serve para todos” para uma abordagem de medicina de precisão.Epilepsy, a chronic neurological disease, is one of the most studied neurological diseases and,therefore, numerous antiepileptic drugs are currently available for its treatment. Althought there are more than twenty clinically available drugs, about 1/3 of treated patients become refractory to pharmacological treatment. Different theories hypothesise underlying mechanisms and factors that may be implicated in this phenomenon. However, additional research remains required to understand this scenery. Because the development of new drugs takes decades and requires a huge financial investment, there is an urgent need to optimize currently available pharmacological approaches, in order to improve efficacy and safety profiles of marketed antiepileptic drugs. The present work aimed at reviewing the current state of the art concerning the pharmacogenomics of epilepsy. Furthermore, testing an innovative pharmacogenetic approach featuring zonisamide was within the scope of this thesis. Zonisamide is metabolized by a polymorphic enzyme, the cytochrome (CYP) 2C19 encoded by the CYP2C19 gene. The present study investigated whether refractory epileptic patients exhibit distinct zonisamide plasma concentrations due to their genetic-dependent predicted metabolic phenotype. Additionally, the role of non-genetic factors, namely diet and physical activity, in zonisamide dose and plasma concentrations was also herein investigated. The CYP2C19 genotypic and predicted phenotype profiles were identified in a group of patients (n=21) treated with zonisamide, and followed at the Refractory EpilepsyReference Centre of Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra (CHUC) and genetic data was correlated with prescribed dose and normalized plasma concentration of zonisamide. The influence of diet and physical activity was accessed using validated questionnaires and later correlated with key genetic and zonisamide dose and concentration. A significant association between zonisamide dose and the predicted metabolic profiles was observed. This pivotal work broadcasts the impact of both genetic and environmental factors in plasma concentration and prescribed dose of zonisamide and, consequently, its effectiveness/safety. This pharmacogenomic approach is expected to enhance disease prognosis in refractory patients. It also spotlights the paradigm change from “one dose fits all” to a precision medicine approach