Molecular mechanisms in some Peripheral T cell Lymphomas physiopathology

Trabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de MedicinaO linfoma de células T periférico (PTCL) corresponde a 10-15% de todos os Linfomas não Hodgkin (LNH) e é muito heterogéneo na apresentação clínica e no perfil de alterações moleculares. A revisão da classificação das neoplasias linfoides da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2016 distingue 29 entidades de PTCL, baseando-se em estudos recentes de sequenciação génica e numa melhor compreensão da célula de origem. No entanto, 30-50% dos PTCL são classificados em PTCL,not otherwised specified (NOS) por não cumprirem critérios que permitam incluí-los nas restantes entidades. Estes estudos têm contribuído para a reclassificação de doentes com diagnóstico de PTCL, NOS em linfoma de células T angioimunoblástico (AITL) (15%) e linfoma T anaplásico de células grandes (ALCL) (10%), que são o segundo e terceiro subtipos mais comuns de PTCL, respetivamente. O subtipo PTCL, NOS associa-se a mutações em mediadores epigenéticos, genes envolvidos na ativação da sinalização do TCR e genes supressores tumorais. Este grupo de linfomas divide-se em dois subgrupos moleculares distintos consoante a expressão de GATA3 ou TBX21, que se traduz numa diferença de prognóstico significativa entre os dois subgrupos, nomeadamente na sobrevivência global (SG) aos 5 anos de 19% versus 38%, respetivamente. A identificação de mutações recorrentes numa significativa percentagem de AITL (TET2 em 50-75%, RHOA em 70%, IDH2 em 20%, DNMT3A em 20-38,5% e CD28 em 10%) e em casos de PTCL, NOS com um fenótipo T helper folicular (TFH) levou à introdução de uma nova entidade provisória na revisão da classificação da OMS de 2016 – o PTCL ganglionar com fenótipo TFH. O ALCL classifica-se com base na apresentação clínica (sistémico ou localizado) e a expressão da ALK. Os ALCL ALK+ apresentam um prognóstico mais favorável do que os ALK-, mas a presença da fusão NPM1-ALK associa-se a pior prognóstico em idade pediátrica. Os ALCL ALK- envolvem a ativação da JAK/STAT3, e a presença de rearranjos DUSP22 resulta numa SG mais favorável. O subtipo de linfoma T é um importante fator de risco e associa-se a resposta ao tratamento e a prognóstico distintos. O ALCL é o que apresenta melhor resposta a regimes de quimioterapia CHOP-like, sendo o ALCL ALK+ em idade pediátrica a entidade com melhor prognóstico. Assim, torna-se evidente a necessidade de uma caracterização molecular precisa de cada entidade, de forma a estratificar o prognóstico, identificar potenciais alvos terapêuticos e, consequentemente, selecionar um tratamento mais personalizado a cada doente.Peripheral T cell lymphomas (PTCLs) comprise 10-15% of all non-Hodgkin lymphomas (NHL) and are highly heterogeneous on their clinical presentation and molecular profile. The 2016 revision of the World Health Organization (WHO) classification of lymphoid neoplasms describes 29 distinct entities based on recent gene expression profiling studies and a better understanding of the origin cell. However, 30-50% of PTCLs are classified as PTCL, not otherwised specified (NOS) as they don’t meet criteria that allow them to be included in the remaining categories. This studies have contributed to reclassify some patients first diagnosed with PTCL,NOS as angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) (15%) and as anaplastic large cell lymphoma (ALCL) (10%), which are the second and third most common subtypes of PTCL, respectively.PTCL, NOS relate to mutations on epigenetic mediators, genes involved in TCR signalling activation and tumor suppressor genes. This group of lymphomas subdivides into two distinct molecular subgroups depending on GATA3 or TBX21 expression, leading to a significant prognosis difference between them, namely in 5 years overall survival (OS) of 19% versus 38%, respectively. Identification of recurrent mutations in a significant portion of AITL (TET2 in 50-75%, RHOA in 70%, IDH2 in 20%, DNMT3A in 20-38,5% and CD28 in 10%) that also occur in PTCL, NOS that manifest a T-follicular helper (TFH) phenotype led to introduction of a new provisional entity in the 2016 revision of the WHO classification – nodal PTCL with a TFH phenotype. ALCLs are classified based on clinical presentation (localized or systemic) and the expression of anaplastic lymphoma kinase (ALK). ALK+ ALCLs have a more favourable prognosis than ALK- ALCLs. However, the presence of NPM1-ALK fusion protein on the pediatric population associates with a less favourable prognosis. ALK- ALCL involves the activation of JAK/STAT3, and if DUSP22 rearrangements are present the OS is better.The type of T cell lymphoma is an important risk factor, given the different prognostic and response to treatment among them. ALCL is the only one with a good response to CHOP-like regimens, being the ALK+ ALCL in the pediatric age the entity with better prognosis. Hence, it becomes evident the need of a precise description of each entity, to better stratify the prognosis, identify potential therapeutic targets and then provide a more personalized treatment