Pancreatic Adenocarcinoma - Current Therapeutical Strategies and Future Perspectives

Trabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de MedicinaEste artigo de revisão narrativa teve como principais objetivos sumariar os obstáculos ao sucesso terapêutico no adenocarcinoma ductal do pâncreas (PDAC) e as terapêuticas atualmente aprovadas para o tratamento do PDAC. Para além disso, são referidos os resultados de ensaios pré-clínicos e clínicos de novas perspetivas terapêuticas, como a imunoterapia dirigida a componentes específicos do microambiente tumoral, a inibição de checkpoints imunes, a transferência adotiva de células T e as vacinas antitumorais.Para este fim, foram usadas as bases de dados MEDLINE-Pubmed, Cochrane Library e Clinicaltrials.gov, tendo-se analisado artigos científicos publicados entre 2005 e 2020, relativos ao microambiente tumoral do PDAC, aos regimes terapêuticos atuais e à imunoterapia aplicada ao PDAC. O PDAC é um cancro altamente letal, com elevada resistência à terapêutica e que, geralmente, se apresenta ao diagnóstico em estádio não ressecável. Verificou-se que o PDAC possui um microambiente tumoral (TME) único, em que as células tumorais se encontram envolvidas por uma abundante reação desmoplásica formada por matriz extracelular e elementos celulares como células imunes, fibroblastos, células endoteliais e fatores de crescimento. O microambiente tumoral, ao interagir entre si, e com células tumorais, promove ativamente a carcinogénese, a progressão tumoral, a metastização e a resistência à terapêutica. Com a descoberta da importância do TME no crescimento do PDAC, os seus componentes tornaram-se alvos terapêuticos promissores, com bons resultados em ensaios pré-clínicos. Todavia, apesar de alguns terem demonstrado benefício, os ensaios clínicos frequentemente falharam em traduzir os resultados pré-clínicos. Verificou-se ainda que a combinação de imunoterapia dirigida a mais do que um alvo específico, ou a combinação de imunoterapia com outras modalidades terapêuticas, pode ter efeito sinérgico com aumento da taxa de resposta. Atualmente, diversos ensaios clínicos procuram determinar a eficácia de estratégias de imunoterapia no PDAC, entre elas, a inibição de checkpoints imunes, transferência adotiva de células T e vacinas antitumorais. A combinação de imunoterapia com estratégias inibidoras da ação dos constituintes do microambiente tumoral parece promissora e foi explorada ao longo deste artigo de revisão narrativa.This narrative review article aimed to summarize the obstacles to the therapeutic success in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and the currently approved therapies for PDAC treatment. In addition, this article refers to preclinical and clinical trials, and their respective results, prepared based on new therapeutic perspectives, such as immunotherapy directed at specific components of the tumor microenvironment, inhibition of immune checkpoints, adoptive cell transfer and anti-tumor vaccines.We used the databases MEDLINE-Pubmed, Cochrane Library and Clinicaltrials.gov and we analyzed scientific articles published between 2005 and 2020, relating to the tumor microenvironment, current therapeutic regimens and immunotherapy applied to PDAC.PDAC is a highly lethal cancer, with high resistance to therapy and that, generally, at diagnosis, presents itself in a non-resectable stage. It was found that PDAC has a unique tumor microenvironment, in which the tumor cells are surrounded by an abundant desmoplastic reaction composed of extracellular matrix and cellular elements such as immune cells, fibroblasts, endothelial cells and growth factors. The interactions that occur in the tumor environment itself and between the tumor environment and tumor cells actively promote carcinogenesis, tumor progression, metastasis and resistance to therapy. With the discovery of its role in PDAC growth, its components have become promising therapeutic targets, with good results in preclinical trials. However, although some have shown benefit, clinical trials have often failed to translate preclinical results. It was also found that the combination of immunotherapy directed at more than one specific target, or the combination of immunotherapy with other therapeutic modalities, can have a synergistic effect with an increase in the response rate. Currently, several clinical trials seek to determine the effectiveness of immunotherapy strategies in PDAC, including the inhibition of immune checkpoints, adoptive cell transfer and anti-tumor vaccines. The combination of immunotherapy with strategies that inhibit the action of the components of the tumor microenvironment seems promising and will be explored throughout this review article