Monoclonal Gammopathies: Differential Diagnosis and Diagnosis of AL Amyloidosis

Trabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de MedicinaA amiloidose de cadeias leves de imunoglobulina (Amiloidose AL) caracteriza-se pela deposição de cadeias leves livres de imunoglobulina monoclonais que sofrem um dobramento incorreto, adquirindo uma conformação em folha β-pregueada, que é insolúvel e se deposita nos tecidos, interferindo com o correto funcionamento dos diversos órgãos. A amiloidose AL pode ser sistémica, secundária a um clone de células B secretoras de imunoglobulinas, ou localizada, quando há ausência de envolvimento sistémico. Na amiloidose AL sistémica, todos os órgãos à exceção do cérebro podem estar envolvidos, sendo que os mecanismos moleculares subjacentes ao tropismo da substância amiloide para os diversos órgãos permanecem mal definidos. O quadro clínico da amiloidose AL sistémica é heterogéneo e depende amplamente dos órgãos envolvidos, sendo que mais comumente se manifesta por proteinúria nefrótica e insuficiência cardíaca (IC) com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) preservada. As manifestações clínicas variáveis, inespecíficas, que mimetizam patologias mais prevalentes, associadas à relativa raridade e escassa familiaridade dos médicos com esta patologia, dificulta a inclusão da amiloidose AL no diagnóstico diferencial das suas diferentes manifestações, resultando em atrasos no seu diagnóstico, recurso excessivo a exames complementares de diagnóstico e erros diagnósticos. O diagnóstico oportuno da amiloidose AL requer um alto grau de suspeita clínica, demonstração histológica de depósitos amiloides e a tipagem confiável do subtipo amiloide. O gold standard para a demonstração da presença de depósitos amiloides é a evidência de uma birrefringência verde-maçã na microscopia sob luz polarizada, quando o material é corado com o Vermelho do Congo. A tipagem permite a confirmação da proteína precursora da amiloidose, e pode ser realizada com recurso à imunohistoquímica, microscopia imunoeletrónica (IEM) e espectrometria de massa (MS). A análise proteómica baseada na microdissecção a laser e espectrometria de massa (LMD/MS) é atualmente considerada a melhor técnica para a tipagem da proteína amiloide, por apresentar alta sensibilidade e especificidade. O interesse crescente no uso de técnicas de imagem para diagnosticar amiloidose, sobretudo a nível cardíaco, com o recurso à ressonância magnética cardíaca (RMC), cintigrafia e tomografia por emissão de positrões (PET) com radioisótopos, demonstrou que a imagiologia pode ser útil na identificação precoce do envolvimento de diversos órgãos pela amiloidose e, em alguns casos específicos, pode permitir o diagnóstico não invasivo de um subtipo de amiloidose, sem a necessidade de confirmação por biopsia tecidular.Immunoglobulin light-chain amyloidosis (AL Amyloidosis) is characterized by deposition of a misfolded monoclonal light-chain, acquiring a β-pleated sheet conformation, which is insoluble and deposits in tissues and interferes with an organ’s normal function. AL amyloidosis can be systemic, due to an immunoglobulin-secreting clone of B cells, or localized, when there is no systemic involvement. In systemic AL amyloidosis, all organs can be involved except the brain, though the precise molecular mechanisms underlying amyloid organ targeting remain elusive. The clinical picture of AL amyloidosis is heterogeneous and largely depends on organ involvement, most commonly manifested by nephrotic proteinuria and heart failure with preserved left ventricular ejection fraction (LVEF). The variable, nonspecific clinical manifestations that mimic more prevalent conditions, plus the clinicians lack of familiarity and relative rarity of this condition, makes it difficult to include AL amyloidosis in the differential diagnosis of its different manifestations, resulting in delays in its diagnosis, excessive use of complementary diagnostic tests and diagnostic errors. Timely diagnosis of AL amyloidosis requires a high degree of clinical suspicion, histologic demonstration of amyloid deposits and the reliable definition of the amyloid type. The gold standard to identify the presence of amyloid deposits, is the demonstration of an apple-green birefringence under polarized light microscopy using Congo red dye. The accurate identification of the precursor protein is feasible by immunohistochemistry, immune-electron microscopy and mass spectrometry. Laser microdissection and mass spectrometry-based proteomic analysis (LMD/MS) is considered the best approach for the typing of amyloid, because of its high specificity and sensitivity. The growing interest in the use of imaging techniques to diagnose amyloidosis, especially cardiac involvement, with the use of cardiac magnetic resonance imaging (CMR), scintigraphy and positron emission tomography (PET) with radioisotopes, has shown that imaging can be useful in the early identification of involvement by amyloidosis of various organs and, in some specific cases, it may allow the non-invasive diagnosis of an amyloidosis subtype, without the need of confirmation by tissue biopsy