Dinâmica da Consolidação de Memórias Motoras no Cerebelo

Dissertação de Mestrado em Biologia Celular e Molecular apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaA aprendizagem motora é um processo imprescindível que nos acompanha ao longo da vida. Tal como as memórias declarativas, memórias motoras também passam por um processo de consolidação ao longo do tempo que as torna menos suscetíveis a interferências. Apesar de ser um processo comum, os mecanismos subjacentes à consolidação de memórias motoras ainda não são completamente compreendidos. O cerebelo é essencial para várias formas de aprendizagem motora, incluindo eyeblink conditioning, uma forma de aprendizagem associativa. Esta tarefa dependente do cerebelo tem sido relevante para estudar como a atividade neuronal contribui para a consolidação de memórias motoras. Neste projeto, o nosso objetivo foi investigar a dinâmica do processo de consolidação das memórias motoras associadas às respostas de eyeblink conditioning. Os nossos resultados sugerem que, tal como acontece com a aquisição e expressão de respostas de eyeblink conditioning, a atividade locomotora acelera a consolidação dessas memórias. Apenas murganhos que não estavam ativamente em locomoção durante a sessão eram suscetíveis a perturbações farmacológicas e optogenéticas do córtex cerebelar feitas imediatamente após cada sessão de treino. Em contraste, as manipulações da atividade neuronal pós-sessão não tiveram efeito na consolidação destas memórias quando os animais eram treinados numa roda motorizada que faz com que se locomovam constantemente. Por outro lado, a perturbação optogenética de granule cells cerebelares entre cada trial das sessões de treino atrasou a aprendizagem apenas em animais que estavam ativamente a correr durante a sessão. A mesma perturbação optogenética não produziu um efeito em animais que estavam voluntariamente a andar durante a tarefa. Estes resultados indicam uma discrepância temporal do período crítico da consolidação de memórias motoras, dependendo do envolvimento ativo em locomoção durante a tarefa. Sugerindo assim que correr leva a uma mudança na janela de tempo crítica para a consolidação da memória motora no córtex cerebelar, de imediatamente após, para durante as sessões de treino. Resultados preliminares sugerem também que a corrida ativa durante a sessão de treino pode promover uma mudança do local de armazenamento das memórias de eyeblink conditioning do córtex para os núcleos cerebelares. Finalmente, os nossos resultados destacam a importância da atividade neuronal do córtex cerebelar na consolidação das memórias associadas a eyeblink conditioning em murganhos.Motor learning is a crucial process that is present throughout life. Similar to declarative memories, motor memories also undergo consolidation over time, becoming less susceptible to interference. Despite its ubiquity, mechanisms for motor memory consolidation are still poorly understood. The cerebellum is essential for several forms of motor learning, including delay eyeblink conditioning, a form of associative learning. This learning task has been relevant to study how cellular activity contributes to motor memory consolidation. Here we investigated the dynamics of motor memory consolidation of eyeblink learned responses.We have found that as the engagement in locomotor activity enhances the acquisition and expression of eyeblink conditioning responses, it also accelerates the consolidation of these memories. Only animals that were not actively locomoting during training sessions were susceptible to pharmacological and optogenetic perturbations of activity in the cerebellar cortex immediately after each training session. In contrast, post-session manipulations of neural activity had no effect on memory consolidation in mice that were trained on a motorized running wheel. Conversely, optogenetic perturbation of cerebellar granule cells in between the learning trials, impaired learning only in animals that were engaged in locomotion during training, but did not yield an effect in animals voluntarily locomoting during the task.These results indicate a temporal discrepancy of the motor memory consolidation time window depending on locomotor engagement during task performance, suggesting that locomotion drives a shift in the critical time window for motor memory consolidation in the cerebellar cortex, from immediately following, to within training sessions. Further preliminary data suggest that running modulation may also promote a subtle earlier shift in memory storage location, from the cerebellar cortex to the cerebellar nuclei. Finally, our results also highlight the importance of the neuronal activity in the cerebellar cortex for the consolidation of eyeblink learned responses in mice