CYSTIC FIBROSIS IN PEDIATRIC AGE IN THE CENTRAL REGION OF PORTUGAL

Trabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de MedicinaIntrodução: A fibrose quística (FQ) é uma doença autossómica recessiva grave que resulta da mutação de um gene localizado no cromossoma 7, que codifica a Cystic Fibrosis Transmenbrane conductance Regulator (CFTR). A doença afeta múltiplos processos no organismo humano, incluindo os sistemas respiratório, gastrointestinal, reprodutor e glândulas exócrinas. Nos últimos anos, novos fármacos moduladores do canal CFTR foram descobertos. Ivacaftor em associação com lumacaftor ou tezacaftor estão aprovados para os doentes com a mutação F508del em homozigotia. A terapia tripla tezacaftor, ivacaftor e elexacaftor, ainda não aprovada na Europa, está indicada em doentes com a mutação F508del em pelo menos um dos alelos.O objetivo deste estudo é caracterizar em termos clínicos e genéticos os doentes em idade pediátrica com FQ na região centro de Portugal e determinar quais os candidatos às novas terapêuticas.Métodos: Realizou-se a revisão dos processos clínicos dos doentes com FQ em seguimento no Hospital Pediátrico de Coimbra no ano de 2018 através de uma base de dados anonimizada. Foram analisadas as seguintes variáveis: género, idade atual, idade do diagnóstico, genótipo e as manifestações clínicas da doença, incluindo, o estado nutricional e o compromisso ósseo, a função e microbiologia pulmonar e as funções pancreática e hepática.Resultados: No ano de 2018 foram acompanhados na consulta do Hospital Pediátrico do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra 23 doentes com o diagnóstico de FQ,12 do sexo masculino, com idade mediana de 12 anos. A mutação F508del está presente em pelo menos um alelo dos doentes incluídos, em homozigotia em 57% seguida das mutações 711+1G-T (7%), R334W (7%), 2184insA (2%), P5L (2%), 6542X (2%) e c.3321dup (2%).As manifestações iniciais mais frequentes que levaram ao diagnóstico da doença foram: íleos meconial (26%), um teste de rastreio positivo (22%) e clínica respiratória (22%). Atualmente, 22% dos doentes apresenta desnutrição grave a ligeira, 18% tem comprometimento grave da função pulmonar, 82% estão colonizados com uma ou mais bactérias, 78 % têm insuficiência pancreática exócrina e 21 % apresentam baixa densidade mineral óssea para a idade cronológica.Discussão: Existe grande variabilidade clínica entre estes doentes. O genótipo tem um papel fundamental, mas não explica a variabilidade existente entre doentes com as mesmas mutações. Não existe grande diferença quanto ao estado nutricional, função pulmonar e taxa de colonização das vias aéreas pelas diferentes bactérias quando comparados com os dados referidos na literatura.7Conclui-se, que treze doentes são elegíveis para a terapia dupla Ivacaftor e lumacaftor / tezacaftor e todos serão elegíveis para iniciar futuramente a terapêutica tripla tezacaftor, ivacaftor e elexacaftor.Introduction:Cystic fibrosis (CF) is a severe autosomal recessive disease that results from the mutation of a gene located on chromosome 7, which encodes the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) protein. The disease affects multiple processes in the human body, including the respiratory, gastrointestinal, reproductive, and exocrine glands. In recent years, new drugs modulating the CFTR channel have been discovered. Ivacaftor in combination with lumacaftor or tezacaftor have been approved for patients with the homozygous F508del mutation. The triple therapy with tezacaftor, ivacaftor and elexacaftor, not yet approved in Europe, has been indicated for patients with the F508del mutation in at least one of the alleles.The aim of this study is to characterize, in clinical and genetic terms, paediatric patients with CF in the central region of Portugal and to determine which ones are candidates for new therapies.Methods: A review of the clinical processes of CF patients undergoing follow-up at the Paediatric Hospital of Coimbra in 2018 was carried out. The following variables were analysed: gender, current age, age at diagnosis, genotype, and clinical manifestations of the disease, including, nutritional status and bone compromise, pulmonary function and microbiology, and pancreatic and liver functions.Results: In 2018, 23 patients diagnosed with CF, 12 male, with a median age of 12 years, were followed up at the Paediatric Hospital of the Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra. The F508del mutation is present in at least one allele of the included patients, in 57% homozygosity, followed by 711 + 1G-T (7%), R334W (7%), 2184insA (2%), P5L (2%) , 6542X (2%) and c.3321dup (2%).The most frequent initial manifestations that led to the diagnosis of the disease were in 22% of patients on a positive screening test; 22% respiratory symptoms only and 26% meconium ileus. Currently, 22% of patients have severe to mild malnutrition, 18% have severe impairment of lung function, 82% are colonized with one or more bacteria, 78% have exocrine pancreatic insufficiency and 21% have low bone mineral density for chronological age.Discussion: There is great clinical variability among these patients. The genotype has a fundamental role, but it does not explain the variability that exists between patients with the same mutations. There is no great difference regarding nutritional status, lung function, and rate of airway colonization by different bacteria when compared with data reported in the literature. In conclusion, thirteen patients are eligible for dual therapy with Ivacaftor and lumacaftor / tezacaftor and all will be eligible to start future triple with tezacaftor, ivacaftor and elexacaftor therapy