Parameterization des modeles tumoral bases sur des maillages des donnees experimentaux.

In order to establish a predictive model for in-vivo tumor growth and therapy, a multiscale model has to be set-up and calibrated individually in a stepwise process to a targeted cell type and di erent environments (in-vitro and in-vivo). As a proof of principle we will present the process chain of model construction and parametrization from di erent data sources for the avascular growth of the EMT6/Ro and the SK-MES-1 cell line. In a rst step, a multiscale and individual-based model has been built up and validated with EMT6/Ro mouse mammary carcinoma multi-cellular cell spheroid data from literature. For this cell line it predicted the growth kinetics to be controlled by a combination of spatial restrains and nutrient limitation. ATP was found to be the critical resource which the cells try to keep constant over a wide range of oxygen and glucose medium concentrations by switching between aerobic and anaerobic metabolism. Only if both, oxygen and glucose are very limiting saturation was observed which the model could explain by cell-cell-adhesion-driven migration. In a second step, the model was adapted to the SK-MES-1 cell line. The growth kinetics was calibrated quantitatively in comparison with growth curves and qualitatively by image analysis of spheroid cryosections stained for apoptosis and proliferation. Beside ATP, lactate was identi ed to control the size of the necrotic core. For the transition to the in-vivo situation, we propose a model extension introducing a blood vessel network and angiogenesis. In order to parametrize the functional vessel properties and to validate angiogenesis rules, we study the parameter inference from contrast enhanced perfusion images. As a benchmark, we rst solve the direct problem of contrast agent perfusion along a network of either permeable or non-permeable vessels. Then by voxel-wisely solving the inverse problem and direct comparison between recovered and original parameter maps we study its predictive e ciency for di erent cases.Dans le but d'établir un modèle prédictif pour la croissance tumorale in-vivo et la thérapie, le modèle multi-échelle doit être élaboré et calibré par étape et de façon individuelle pour chaque type de cellule ciblé et pour di érents environnements (in-vitro et in-vivo). Nous présenterons, en tant que preuve de concept et à partir de di érentes sources de données, les étapes de la construction et de la paramétrisation du modèle de la croissance avasculaire des lignées de cellules EMT6/Ro et SK-MES-1. Dans une première étape, un modèle multi-échelle à base d'agents a été construit et validé avec des données provenant de la littérature sur les sphéroïdes multicellulaires de carcinomes mammaires de souris EMT6/Ro. Pour cette lignée de cellules, il a pu prédire que la cinétique de croissance est contrôlée par une combinaison de contraintes spatiales et de limitation des nutriments. Il a été trouvé que l'ATP est la ressource critique que les cellules essayent de garder constante en permutant d'un métabolisme aérobique à anaérobique et ce pour de larges plages de concentrations d'oxygène et de glucose. La saturation de la croissance a été observé uniquement dans le cas de faibles concentrations d'oxygène et de glucose ce que le modèle a pu expliqué par une migration guidée par l'adhésion de cellule à cellule. Dans une seconde étape, le modèle a été adapté à la lignée cellulaire SK-MES-1. Nous avons calibré la cinétique de croissance qualitativement en analysant des images de cryosections de sphéroïdes marquées pour l'apoptose et la prolifération et quantitativement en la comparant des courbes de croissance. Au delà de l'ATP, le lactate a été identi é comme contrôlant la taille du noyau nécrotique. Pour rendre compte de la situation in-vivo, nous proposons une extension du modèle qui prend en compte un réseau de vaisseaux sanguins et le phénomène de l'angiogenèse associé. A n de paramétrer les propriétés des vaisseaux fonctionnels et dans le but de valider les lois de l'angiogenèse, nous menons à partir d'images de perfusion d'agents de contraste une étude de sensibilité aux paramètres. Dans un premier temps, nous résolvons le problème direct de la perfusion des agents de contraste dans un réseau de vaisseaux perméables ou non. Ensuite, nous résolvons le problème inverse rigoureusement et, grâce à des comparaisons directes entre les paramètres originaux et ceux récupérés, nous étudions la capacité de prédiction du modèle dans di érents cas