Exploration du profil clinique et génétique des patients atteints de schizophrénie précoce et de leurs apparentés au 1er degré - un protocole d’étude familiale et multicentrique en population française : Protocole GenAuDiss

Early-onset schizophrenia (EOS) is a rare, severe and neurodevelopmental form of schizophrenia beginning before the age of 18. In order to better understand the complex genetic basis of this disorder, we have developed a pilot project with the main objective of clinically and genetically characterize EOS patients presenting additional neurodevelopmental disabilities. Given the clinical and genetic overlap of EOS with other neurodevelopmental disorders, including Autism Spectrum Disorder (ASD) and Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), we paid particular attention to the genes involved in neurodevelopment.This is a multi-center study carried out from April 2014 to May 2023 in a paediatric population. Inclusion criteria are: age 7-22 years, a diagnosis of EOS (K-SADS-PL DSM-5) with premorbid autistic symptoms (ADI-R 0-5 years) and IQ > 40; parents and siblings are included. Clinical profile explorations are performed using standardized tools (KSADS-PL and PANSS) and included neurocognitive assessments (WISC-V/WAIS-IV), the search for psychiatric co-morbidities, neurodevelopmental disorders and associated extracerebral somatic pathologies. The exploration of the genetic profile consists in identifying genetic mutations by a hierarchical approach searching for Fragile-X Syndrome (PCR), CGH-array and, in case of negativity of the previous examinations, DNA sequencing (exome) in trio (mother, father, child). Finally; we proceed to the prioritization of genes by combining multiple bioinformatics tools.20 subjects were included: 15 boys and 5 girls. The mean age of onset of the disorder was 8.90 years (+/-2.30). Psychiatric comorbidities (DSM-5) were ADHD (15/20 patients), anxiety disorders (14/20) and ASD (13/20). The mean IQ was 70.26 (+/-18.09). Language delay and school disruption were noticed in 18/20 patients. The main associated somatic condition was asthma (15/20 patients). Genetically, we report a 10q26.3 324 kb microduplication in one patient (with familial segregation), encompassing part of the INPP5A gene. We have shown that its homologue 5PtaseI is specifically expressed in the Drosophila central nervous system. Furthermore, we have identified, through DNA sequencing of 9 exomes of patients in trio (27 subjects with mother, father and child) and bioinformatics tools, the presence of variants in genes belonging to the Wnt, cadherin and cholecystokinin signaling pathways.In our EOS patients, we have shown a large clinical heterogeneity with psychiatric co-morbidities and neurodevelopmental disorders systematically associated. INPP5A is expressed in the brain (human, mouse and Drosophila), is highly conserved between species and encodes a InsP3 5-phosphatase whose hydrolysis products mobilize intracellular calcium, essential for the morphogenesis of dendritic spines in neurons. The alteration of this process, by the InsP3/Ca2+ signaling pathway, is found in both schizophrenia and ASD, strengthening the link between these disorders. In addition, we have made the first description of the potential involvement of the Wnt, Cadherin and Cholecystokinin signaling pathways in EOS. The already described involvement of these different pathways in other neurodevelopmental and/or psychiatric disorders underlines the genetic heterogeneity of this disorder. Therefore, elucidating the molecular mechanisms of EOS and paving the way for specific therapeutic interventions will require systematic and large-scale: 1) definition of the precise syndromic diagnosis of EOS with an exact age of onset and determination of the premorbid neurodevelopmental phenotype, psychiatric comorbidities and associated extracerebral somatic pathologies; 2) genetic evaluation using a hierarchical approach up to whole genome sequencing; 3) data sharing between teams on an international scale with the constitution of specific, comparable, genetic, and molecular databases correlated to the precise phenotypes of the different forms of EOS.La schizophrénie précoce (SP) est une forme rare, sévère et neurodéveloppementale de schizophrénie débutant avant l’âge de 18 ans. Afin de mieux comprendre les bases génétiques complexes de ce trouble nous avons développé un projet pilote avec pour objectif principal de caractériser sur le plan clinique et génétique les patients atteints de SP. Compte tenu du chevauchement clinique et génétique de la SP avec les autres troubles neurodéveloppementaux, dont le Trouble du Spectre de l’Autisme (TSA) et le Trouble Déficit de l’Attention Hyperactivité (TDAH), nous avons porté une attention particulière aux gènes impliqués dans le neurodéveloppement.Il s'agit d'une étude multicentrique conduite d’avril 2014 à mai 2023. Les critères d'inclusion sont: âge de 7 à 22 ans, un diagnostic de SP (K-SADS-PL DSM-5) avec des symptômes autistiques prémorbides (ADI-R 0-5 ans) et un QI> 40; les parents et les frères et sœurs sont inclus. L’exploration du profil clinique a été effectuée à l’aide d’outils standardisés (KSADS-PL, PANSS) et a compris des évaluations neurocognitives (WISC-V/WAIS-IV). L’exploration génétique (approche hiérarchisée) a compris une recherche de l’X-Fragile, la réalisation d’un CGH-array puis, en cas de négativité des examens précédents, la réalisation d’un séquençage de l’ADN (exome) en trio. Nous avons procédé à la priorisation des gènes en combinant de multiples outils bio-informatiques.20 sujets ont été inclus: 15 Garçons et 5 filles. L’âge moyen de début du trouble était de 8,90 ans (+/-2,30). Les comorbidités psychiatriques étaient le TDAH (15/20 patients), les troubles anxieux (14/20) et le TSA (13/20). Le QI moyen était de 70,26 (+/-18,09). Un retard de langage et une rupture scolaire étaient notés chez 18/20 patients. L’affection somatique principale était l’asthme (15/20 patients). Sur le plan génétique, nous rapportons chez une patiente (ségrégation familiale) une duplication 10q26.3 (324 Kb) comprenant une partie du gène INPP5A. Nous avons montré que son homologue de la drosophile 5PtaseI est spécifiquement exprimée dans le système nerveux central. Enfin, grâce aux séquençages de l’ADN (9 exomes en trio ; mère, père, enfant soit 27 sujets) et aux outils bio-informatiques, nous avons identifié la présence de variants dans les gènes appartenant aux voies de signalisation Wnt, cadhérine et cholécystokinine.Ainsi, nous avons mis en évidence chez nos patients atteints de SP une grande hétérogénéité clinique avec des comorbidités psychiatriques et des atteintes neurodéveloppementales systématiquement associées. INPP5A est un gène exprimé dans le cerveau (humain, souris et drosophile), très conservé entre espèces et qui code une InsP3 5-phosphatase dont les produits d’hydrolyse mobilisent le calcium intracellulaire, essentiel pour la morphogenèse des épines dendritiques dans les neurones. L’altération de ce processus, par dysrégulation de la voie de signalisation InsP3/Ca2+, est retrouvée à la fois dans la schizophrénie et le TSA, renforçant le lien entre ces troubles. De plus, nous avons effectué la première description de l’implication potentielle de voies de signalisation Wnt, Cadhérine et Cholécystokinine dans la SP. L’implication de ces différentes voies de signalisation décrite de manière variable dans d’autres troubles neurodéveloppementaux et/ou psychiatriques souligne l’hétérogénéité génétique de ce trouble. Élucider les mécanismes moléculaires de la SP et ouvrir la voie à une intervention thérapeutique spécifique nécessitera d’effectuer systématiquement et à grande échelle : 1) le diagnostic syndromique précis de SP avec un âge exact de début de la maladie et le phénotype neurodéveloppemental associé ; 2) une évaluation génétique hiérarchisée allant jusqu’au séquençage du génome et 3) le partage des données à l’échelle internationale avec la constitution de bases de données spécifiques, comparables, génétiques et moléculaires corrélées aux phénotypes de précision des différentes formes de SP