Exploration à base ontologique de données issues de patients atteints de maladies rares

In the field of the genetics of rare diseases, exome analysis (i.e sequencing of all coding parts of the genome (about 23,000 genes)), is a widespread diagnostic tool. The data produced by these analyzes are heavy and it is difficult to extract the pathogenic variations implicated in the patient phenotype. This task is realized by geneticists (molecular biologists). To facilitate this step, bio-informaticians annotate these data with knowledge from various data sources chosen by geneticists. Geneticists therefore depend on bio-informaticians and are not free to simply test and experiment with new sources of knowledge. Each database added to the annotation process must be the subject of a development of dedicated scripts by the bio-informatician. The used data depend on the geneticist’s habits and knowledge, so it is not possible to predict which will be used. Finally, the renewal rate of these data sources is important because genetics is an active area of research where it is important to have up-to-date data for reliable diagnosis.The task of the Biologist Geneticist is to extract, from a list of tens of thousands of variations, those that are pathogenic. They use an approach based on successive filters, eliminating variations that do not meet biological criteria. This approach is tedious, the filters are numerous, moreover, it can be source of false negatives and requires multiples reanalyses to guarantee a comprehensive result.In this work, we present two contributions. The first is an ontology creation approach based on database exports and geneticist knowledge. We tested this approach in two steps, first by checking the validity of it, then by creating a prototype (COPUNG, Constructeur d’Ontologie Pour Utilisateur Novice Généticien), that we had tested to experts in the field. This contribution makes it possible to consider a greater freedom for the geneticist, by allowing him to create himself the annotation he wishes without depending on the bioinformatician.The second contribution aims at increasing the effectiveness and efficiency of geneticists in their task of analyzing exomes. We present here an approach in ranking rather than in successive filters, allowing the geneticist to define his/her own rules of ranking to sort variations. We created a prototype (GenSCor, Genetic Score Creator) to test the effectiveness of the approach, which we validated with genetic users. Finally, we used a dataset of exome with known pathogenic mutations to validate the results of this prototype. Our first results showed that it was possible to have an ontology created by geneticists who are experts in the field. These results demonstrate that the development of a more complete annotator, more open to new data sources and aiming at being used by geneticists would be very useful. In our second contribution, we obtained better results with our ranking approach than with the various tools of the bibliography as well as with the manual method previously used, whether in terms of efficiency or in terms of effectiveness. Indeed, the pathogenic variations of our cohort stand out in 89% of the cases among the first 3 variations and in 100% of the cases among the first 15. It also limits the number of variations to analyze in a significant way, only 50 per exome on average. It is now used routinely in the exome analysis and large panels analysis in our diagnostic laboratory.Dans le domaine de la génétique des maladies rares, l’analyse de l’exome, c’est-à-dire le séquençage de toutes les parties codantes du génome (soit environ 23 000 gènes), est un outil diagnostic répandu. Les données produites par ces analyses sont conséquentes, il est difficile d’en extraire les variations pathogènes nécessaire au diagnostic. Cette tâche est celle du généticien. Pour faciliter cette étape, les bioinformaticien annotent ces données avec du savoir provenant de sources de données variées choisies par les généticiens. Les généticiens dépendent donc des bio-informaticiens et ne sont pas libres de tester simplement de nouvelles sources de données. Chaque base de données ajoutée au processus d’annotation doit faire l’objet d’un développement de scripts dédiés par le bio-informaticien. Les sources de données utilisées dépendent des habitudes et des connaissances des généticiens, il n’est donc pas possible de prévoir lesquelles seront utilisées. Enfin, le taux de renouvellement de ces sources de données est important, car la génétique est un domaine de recherche actif où il est important d’avoir des données à jour pour obtenir des diagnostics fiables.La tâche du Généticien Biologiste est d’extraire d’une liste de plusieurs dizaines de milliers de variations celles qui sont pathogènes. Il utilise pour cela des approches en filtres successifs, en éliminant les variations qui ne répondent pas à des critères biologiques. Cette approche est fastidieuse, le nombre de filtres étant important ; de plus, elle peut être source de faux négatifs et oblige à de multiples réanalyses pour garantir un résultat exhaustif.Dans ce travail, nous présentons deux contributions. La première est une approche de création d’ontologies à partir d’exports de bases de données et du savoir du généticien. Nous avons testé cette approche en deux temps, tout d’abord en vérifiant la validité de la démarche, puis en créant un prototype (COPUNG) que nous avons fait tester à des utilisateurs experts du domaine. Cette contribution permet d’envisager une liberté plus importante pour le généticien, en lui permettant de créer lui même l’annotation qu’il souhaite sans dépendre du bio-informaticien. La seconde contribution vise à augmenter l’efficacité et l’efficience des généticiens dans leur tâche d’analyse des exomes. Nous présentons ici une approche en priorisation plutôt qu’en filtre, permettant au généticien de définir ses propres règles de priorisation pour trier les variations. Nous avons créé un prototype (GenSCor) permettant de tester l’efficacité de l’approche, que nous avons validé avec des utilisateurs généticiens. Enfin, nous avons utilisé une cohorte de données d’exomes connus pour valider les résultats de ce prototype.Nos premiers résultats ont montré qu’il était possible de faire créer une ontologie à des généticiens experts du domaine. Ces résultats démontrent que le développement d’un annotateur complet plus ouvert et à destination direct des généticiens serait très utile. Dans notre seconde contribution, nous avons obtenu de meilleurs résultats avec notre approche de priorisation qu’avec les différents outils de la bibliographie ainsi qu’avec la méthode manuelle précédemment utilisée, que ce soit en terme d’efficacité ou en termes d’efficience. En effet, les variations pathogènes de notre cohorte ressortent dans 89% des cas parmi les 3 premières variations et dans 100% des cas parmi les 15 premières. Il permet de limiter le nombre de variations à analyser de façon importante, en moyenne 50 par exome. Il est utilisé en routine dans l’analyse d’exomes et de grand panels dans notre laboratoire de diagnostic