Développement de radiotraceurs de la neuroinflammation pour l'imagerie des pathologies neurodégénératives

PhD performed in Service Hospitalier Frédéric Joliot (Gene expression imaging unit, CEA/INSERM U803), Orsay, France.Inflammatory processes such as microglial or endothelial activation are involved in many neurodegenerative conditions. Neuroinflammation imaging is considered an attractive tool for fondamental research, diagnosis and therapeutic evaluation in neuropathologies. First, an aptamer was selected against a recombinant fragment of the endothelial target VCAM-1, but proved unable to bind the target protein in native conformation, as expressed by a cell line. Second, five radioligands of the peripheral benzodiazepine receptor (PBR), a marker of microglial activation, were evaluated in vivo using PET (Positron Emission Tomography) imaging in a rat model of neuroinflammation, and were compared to [11C]PK11195. Four radiotracers displayed a better contrast than [11C]PK11195. In a competitive field of research, this work demonstrates the efficiency of in vivo screening of radiotracers for fast selection of clinically relevant molecules.Thèse de doctorat réalisée au Service Hospitalier Frédéric Joliot (Laboratoire d’Imagerie Moléculaire Expérimentale, CEA/INSERM U803), Orsay, France.Des processus inflammatoires tels que l’activation des cellules microgliales et de l’endothélium vasculaire sont impliqués dans de nombreuses pathologies neurodégénératives. L’imagerie de la neuroinflammation offre des perspectives d’étude, de diagnostic précoce, et d’évaluation thérapeutique pour un large spectre de neuropathologies. Premièrement, un aptamère a été sélectionné contre un fragment recombinant de la cible endothéliale VCAM-1, mais perd sa spécificité de reconnaissance de la protéine lorsqu’elle est exprimée en conformation native par la cellule. Deuxièmement, cinq radioligands du récepteur périphérique aux benzodiazépines, marqueur de l’activation microgliale, ont été évalués in vivo en imagerie TEP et comparés au [11C]PK11195 en utilisant des rats lésés. Quatre ont montré des performances supérieures au [11C]PK11195 via un contraste amélioré. Dans un domaine en pleine expansion, ces travaux définissent un crible efficace pour la sélection d’un radiotraceur d’intérêt