Aplicação de compostos zwitteriónicos como hidrótropos para o aumento da solubilidade de fármacos em água

One of the major limitations found in the development of new pharmaceutical products lies in the low solubility in water of oral drugs. The study on hydrotropes application – compounds with the capacity to increase the solubility of hydrophobic compounds in aqueous solutions – for molecules solubility enhancement has been increasing over the past years. Several new types of hydrotropes have been identified and evaluated to develop more effective and biocompatible drug formulations. Nevertheless, despite the large number of studies about hydrotropy, the mechanisms that rule hydrotropic effect are still not clearly understood, and hydrotropes selection is still based on a trial-and-error approach. In this work, aqueous solutions of zwitterionic compounds structurally similar to ionic liquids were investigated to improve the solubility of poorly water-soluble bioactive compounds. Zwitterionic compounds present several chemical properties of high interest and are already widely used in the pharmaceutical industry. The solubility of four bioactive molecules - gallic acid, vanillin, syringic acid and tryptophan - and one pharmaceutical drug, the ibuprofen, in aqueous solutions of ammonium-based zwitterions (ZIs) were ascertained. The effect of the cation alkyl chain length and the size of the spacer between the cationic and anionic groups that compose the ZIs, were evaluated. The obtained results demonstrated that studied ZIs are potential hydrotropes for bioactive solutes. These compounds were able to induce considerable increments in water solubility of the studied solutes, with the highest being attained for ibuprofen solubility, reaching a value 2600 times higher than its solubility in water. It was also observed that the hydrotropic effect depends on both the solute and the hydrotrope. The hydrotropic effect tends to be higher for more hydrophobic solutes (here measured by their octanol-water partition coefficients); however, the increase of the alkyl chain length of ZIs is not always favorable being needed a balance between these two effects. The obtained solubility curves were fitted using a statistical thermodynamic-based model. Remarkably, it was also observed that ZIs present a very similar hydrotropic effect to their ionic liquid counterparts, which is especially relevant when considering the lower (eco)toxicity of ZIs. In summary, very positive signs were gathered throughout this work in order to enhance the solubility of poorly water-soluble solutes, such as pharmaceutical drugs, by using ZI hydrotropes.Uma das maiores limitações encontradas no desenvolvimento de novos produtos farmacêuticos está relacionada com a baixa solubilidade dos fármacos orais em água. O estudo da aplicação de hidrótropos – compostos com a capacidade de aumentar a solubilidade de solutos hidrofóbicos em soluções aquosas – para o aumento da solubilidade de moléculas em água tem vindo a crescer ao longo dos últimos anos. Vários novos tipos de hidrótropos foram identificados e avaliados para o desenvolvimento de formulações farmacêuticas mais eficientes e biocompatíveis. Não obstante, e além do elevado número de estudos sobre a hidrotropia, os mecanismos que regem o efeito hidrotrópico ainda não são totalmente compreendidos e a seleção de hidrótropos ainda é baseada em metodologias de tentativa e erro. No presente trabalho, soluções aquosas de compostos zwitteriónicos estruturalmente semelhantes a líquidos iónicos, foram estudadas para aumentar a solubilidade de compostos bioativos pouco solúveis em água. Os compostos zwitteriónicos apresentam várias propriedades químicas de elevado interesse e já são amplamente utilizados na indústria farmacêutica. A solubilidade de quatro moléculas bioativas – ácido gálico, vanilina, ácido siríngico e triptofano – e um fármaco, o ibuprofeno, em soluções aquosas de compostos zwitteriónicos (ZIs) derivados do catião amónio, foi determinada. O efeito do comprimento da cadeia alquílica do catião e o tamanho do spacer entre os grupos catiónicos e aniónicos que constituem os ZIs, foi avaliado. Os resultados obtidos demonstraram que os ZIs são potenciais hidrótropos para a dissolução de solutos bioativos. Estes compostos foram capazes de induzir aumentos consideráveis da solubilidade em água para os solutos estudados, sendo que o melhor resultado foi obtido para o ibuprofeno, atingindo-se uma solubilidade 2600 vezes mais alta do que a sua solubilidade em água. Também foi observado que o efeito hidrotrópico depende tanto do soluto como do hidrótropo. O efeito hidrotrópico tende a ser mais elevado para os solutos mais hidrofóbicos (propriedade medida pelos coeficientes de partição octanol-água); no entanto, o aumento do comprimento da cadeia alquílica dos ZIs não é sempre favorável, sendo necessário encontrar um equilíbrio entre estes dois efeitos. As curvas de solubilidade determinadas foram ajustadas a um modelo estatístico baseado na termodinâmica. Por último, foi observado que os ZIs apresentam um efeito hidrotrópico semelhante aos líquidos iónicos, o que é especialmente relevante quando considerada a baixa (eco)toxicidade dos ZIs. Em conclusão, os resultados obtidos neste trabalho demonstram o elevado potencial na aplicação de ZIs como hidrótropos para o aumento da solubilidade em água de solutos hidrofóbicos, tais como os fármacos.Mestrado em Bioquímic