Etude des facteurs cliniques et pharmacogénétiques prédictifs de la réponse (efficacité) aux traitements neuroleptiques atypiques dans la schizophrénie

Schizophrenia is a frequent and serious disease occurring in approximately 1% of the population that usually begins between the ages of 15 and 25 years and constituting a major public health problem. Its evolution is marked by chronicity and high frequency of relapses. Since the early 1950s and the discovery of neuroleptics, and later the apparition of second generation of antipsychotic, the management of schizophrenia has been considerably modified. However, adverse side effects and non response or resistance constitute the main limits of these treatments. Percentage of non response during acute phases remains high, with no possible prediction of non response risk as a function of the selected treatment. Today, the prescription of these drugs follows a try/fail rule and there are no validated criteria to choose between the different treatments. A major progression in clinical research in schizophrenia, particularly for the apprehension of factors associated with prognosis, was obtained by using harmonized diagnosis criteria with good reliability (DSMIV) and by assessing response with dimensional tools (PANSS, BPRS, CGI). There have been descriptions of predictive factors of poor response to antipsychotic treatment mainly with first generation: age of onset of schizophrenia, duration of untreated psychosis and severity of symptomatology for clinical predictors. Pharmacogenetic study genetics mechanisms implicated in treatment response and allow underscoring predictive factors of treatment efficacy. By a literature review we aimed to summarize recent finding into pharmacodynamic approach of pharmacogenetics of antipsychotics and particularly second generation. Published studies in the field have mainly focused on pharmacodynamic hypotheses and genes implicated in monoamine's receptors synthesis. The methodological limits of the first published studies, in particular the lack of ethnic homogeneity of the studied populations and the weak definition of the phenotype, probably explain the lack of replication of such studies. In a prospective study of a sample of Caucasian schizophrenic patients treated with olanzapine or risperidone, clinical and socio-demographical criteria were assessed as factors that may predict drug response. Early onset and duration of the disease, individually predicted an unfavourable drug response. We also studied genetic variants of the norepinephrine transporter (which is inhibited by olanzapine and risperidone) to see how they may affect antipsychotic drug efficacy. Two polymorphisms were associated with a reduction in positive symptoms in treated schizophrenic patients. These results confirm the difficulty in predicting drug response in schizophrenia without developing strong biological markers. For the future the aim of pharmacogenetic research is to help practitioners to choose treatments in a more rational way.La schizophrénie est une pathologie fréquente et grave qui touche environ 1% de la population adulte jeune et constitue un problème majeur de santé public. Son mode évolutif reste marqué par la chronicité et la fréquence des rechutes. Depuis les années 1950 l'apport des neuroleptiques, puis celui des neuroleptiques atypiques présentant une meilleure tolérance neurologique, a considérablement modifié la prise en charge des patients souffrant de schizophrénie. Toutefois, les effets latéraux des neuroleptiques ont toujours constitués une des principales limites de cet apport thérapeutique la seconde étant l'importance des non réponses au traitement voire des résistances. Le pourcentage d'échec au traitement en phase aigue reste encore très élevé sans que l'on soit capable de prédire le risque de non réponse en fonction du traitement choisi. En pratique clinique, le choix thérapeutique se fait souvent de façon empirique. L'utilisation de critères diagnostics fiables et harmonisés (DSMIV) ainsi que l'approche de la réponse au traitement à l'aide d'outils de mesures dimensionnels (PANSS, BPRS, CGI) ont permis de réaliser une progression majeure dans l'abord de la recherche clinique dans la schizophrénie. En particulier les critères associés au pronostic évolutif ont pu être mieux appréhendés. Des facteurs prédictifs cliniques et précliniques d'une mauvaise réponse au traitement chez les patients principalement traités par des neuroleptiques conventionnels ont été décrits : l'âge de début de la maladie, la durée d'évolution sans traitement et la gravité de l'atteinte pour des critères cliniques. La pharmacogénétique étudie les mécanismes d'origine génétique impliqués dans la réponse aux médicaments et permet de mettre en évidence des critères prédictifs individuels en termes d'efficacité des traitements. Les données pharmacogénétiques concernant la réponse aux neuroleptiques sont présentées au cours de ce travail à travers une revue de la littérature. Les travaux effectués dans ce domaine concernent en particulier les hypothèses pharmacodynamiques et les gènes impliqués dans la synthèse des récepteurs aux monoamines. Les carences méthodologiques des 1ères études réalisées; en particulier en termes d'homogénéité ethnique des populations étudiées et d'évaluation du phénotype, expliquent que peu de résultat soient répliqués à ce jour. Dans une cohorte de patients schizophrènes caucasiens traités par olanzapine ou rispéridone et évaluée prospectivement pour l'efficacité et la tolérance du traitement, nous avons recherché des critères cliniques et socio-démographiques permettant de prédire la réponse au traitement. L'âge précoce de début des troubles et la durée de la maladie sont des prédicteurs individuels de la mauvaise réponse au traitement. Nous avons également étudié l'implication de variants génétiques du transporteur de la noradrénaline, inhibé par l'olanzapine et la rispéridone, dans l'efficacité des traitements antipsychotiques. Nous avons observé l'implication de 2 polymorphismes de ce transporteur dans la décroissance des symptômes positifs sous traitement. Ces travaux ont permis de confirmer la difficulté de prédire la réponse au traitement dans la schizophrénie sans développer des marqueurs biologiques fiables. L'apport de la pharmacogénétique semble une voie essentielle dans cette perspective