Kanserde Tümöre Özgü Protein Etkileşim Ağlarının Alternatif Uç Birleştirme Olaylarıyla Yeniden Oluşturulması

Alternatif uç birleştirme proteomun ve sonrasında interaktomun çeşitliliğine katkı sağlayan önemli transkripsiyon sonrası mekanizmalardan biridir. Tek bir genden, farklı protein izoformlarının üretilmesine imkân verir. Etkileşim ağları açısından bakıldığında ise aynı proteinin farklı izoformları yeni etkileşimlerin kazanılmasına ya da var olan etkileşimlerin kaybedilmesine yol açabilir. Alternatif uç birleştirme olaylarının neden olduğu hücre içi değişimler kanser de dahil olmak üzere farklı hastalıklarla ilişkilendirilmiştir. Bu projede, tümöre özgü protein izoformları ve bu izoformların sebep olduğu etkileşim kayıpları dahil edilerek hastaya özgü etkileşim ağları oluşturulmuştur. Bu amaçla, Kanser Genom Atlası?ndan (TCGA) dokuz farklı tümör türüne ait 4123 kanser ve 398 sağlıklı doku RNA-seq verisini kullanılarak tümör örneklerinde kanonik transkripte göre artmış ekspresyon gösteren izoformlar bulunmuş ve bilinen protein izoformları ve yapıları ile eşleştirilmiştir. Böylece her bir hasta tümöründe kaybedilen protein etkileşim yüzeyleri, ilaç bağlanma yüzeyleri ve DNA?ya bağlanma yüzeylerinin, etkilenen sinyal yolaklarının ortaya çıkarıldığı zengin bir veri kaynağı oluşturulmuştur. Baskın izoformların aynı tümörlerde bulunan sürücü mutasyonlar ile aynı anda değil ve ayrışık şekilde bulundukları ortaya çıkmıştır. Sürücü mutasyonların organizasyonunu incelediğimizde ise üç boyutlu yapıda yakın duran mutasyonların fonksiyonel olarak benzer ve farklı tümörlerde aynı anda değil ayrışık bulundukları gözlemlenmiş ve mutasyon gruplarının hasta sağkalım verisiyle ilişkilendirilebilmiştir. Sonuç olarak, farklı protein izoformlarından kaynaklanan Omics Integrator ile yeniden yapılandırılan tüm ağ modelleri karşılaştırıldığında proteinlerin ve etkileşimlerin yeniden bağlanma profilleri ortaya çıkarılmış ve çeşitli proteinlerin ağın bağlantısallığını farklı proteinlerle etkileşime geçerek ve etkileşim partnerlerini değiştirerek koruduğunu gözlemlenmiştir. Oluşturulan etkileşim ağları gelecek çalışmalarda fayda sağlamak amacıyla kullanılabilecek bir web sayfası üzerinden kullanıma sunulmuştur. Bu çalışmanın sonuçlarının tümör gelişimiyle ilgili mekanizmaları aydınlatması ve ayrıca kanserde hastaya özgü tedavi yöntemleri ve hedef seçimi ile ilgili çalışmalara katkıda bulunması beklenmektedir