Drug-drug interactions : prevalence, risks and prevention tools

Contexte Les interactions médicamenteuses (IM) seraient à l'origine de 2 à 5 % des hospitalisations chez les patients âgés et de 1 % des hospitalisations en population générale. Cependant, peu de données sont disponibles sur les médicaments concernés et sur la gravité des interactions rencontrées. Objectifs Les objectifs généraux de ce travail de thèse étaient : i) de décrire et évaluer la prévalence et les risques associés aux IM et IM potentielles (IMP) en France, et ii) de développer et évaluer des outils informatiques de prévention des IM et IMP à l'hôpital. Pour satisfaire au premier, nous avions pour objectifs spécifiques de : i) mesurer la prévalence des IMP de niveau de sévérité élevé en France, ii) évaluer l'association entre l’exposition aux IMP contre-indiquées (CI) et le risque d'hospitalisation en urgence dans la population générale, iii) décrire les événements indésirables (EI) rapportés au réseau français des Centres de pharmacovigilance et considérés comme résultants d’IM, iv) étudier la proportion des IMP classées comme sévères à l'origine d'une admission aux urgences chez les personnes âgées. Méthode La première partie de ce travail a été réalisée via quatre études utilisant différentes bases de données : deux études à partir de l'Echantillon Généraliste des Bénéficiaires (EGB) ; une étude transversale et une série de cas autocontrôlée, une étude à partir de la base de données nationale de pharmacovigilance (étude transversale), et une étude à partir du système d'information hospitalier du CHU de Bordeaux (étude transversale). La deuxième partie de ce travail a consisté à développer des outils numériques en collaboration avec la startup Synapse Medicine et à mettre en place des études d'évaluation de ces outils en collaboration avec des établissements hospitaliers. Résultats Parmi les 7 millions de délivrances de médicaments en villes étudiées à partir des données françaises de l'EGB, 0,2 % incluaient la co-délivrance de médicaments contre-indiqués en raison d’interactions et 1,4 % la co-délivrances d’associations de médicaments déconseillées, ce qui correspondrait annuellement à environ 900 000 associations contre-indiquées et six millions d’associations déconseillées. L’évaluation du risque d’hospitalisation aux urgences associé aux CI a permis de retrouver une forte augmentation du risque pendant la période d’exposition comparativement aux autres périodes de suivi avec un IRR à 2,41 (IC95% 1,55-3,76). L’analyse des données de pharmacovigilance a montré que les principaux EI attribués à des IM étaient de type hémorragique (46%), insuffisance rénale (8 %), altération pharmacocinétique (5 %) et arythmie cardiaque (4%). Celle des informations issues des urgences du CHU de Bordeaux a révélé une prévalence d'IMP contre-indiquées ou déconseillées de 6,4 % chez les patients de 75 ans et plus, dont 16 % avaient été jugées responsables de l’admission (45 % dans le cadre d’arythmies et de syndrome du QT long, 16 % liées à un surdosage médicamenteux, et 14 % liées à une hémorragie). Les développements d’outils étaient de deux natures : un outil d’analyse des pratiques des praticiens hospitaliers ; un outil d’aide à la prescription pour les gériatres. Ces outils aujourd’hui développés sont utilisés dans deux projets de recherche, l’un faisant l’objet d’un financement PREPS, et l’autre étant un essai clinique dont le promoteur est le CHU de Bordeaux. Conclusion Nos études conduisent aux constats suivants : i) une prévalence des IMP contre-indiquées et déconseillées élevée en France et en particulier chez les patients âgés, ii) l’identification des IM à risque hémorragique et des situations à risques d'allongement du QT et de Tdp comme les principales à considérer en termes de prévention, iii) une grande variété des situations d’IM en dehors de ces situations avec une part faible des IM de nature pharmacocinétique, et iv) la démonstration d’un risque très augmenté d’hospitalisation en période d’exposition aux IM CI.Scientific problem Drug-drug interactions (DDIs) are estimated to cause of 2 to 5% of hospital admissions in elderly patients and 1% in the general population. However, very little data are available on the drugs concerned and on the severity of the interactions encountered. Objectives The general objectives of this thesis were: i) to describe and assess the prevalence and risks associated with DDIs and potential DDIs (pDDIs) in France, and ii) to develop and evaluate IT tools for the prevention of DDIs and pDDIs in the hospital. To satisfy the first, we had the specific objectives of: i) measuring the prevalence of major pDDIs in France, ii) evaluating the association between exposure to contraindicated pDDIs (CI) and the risk of emergency hospitalization in the general population, iii) describe the adverse drug reactions (ADRs) reported to the French network of Pharmacovigilance Centers and considered as resulting from DDIs, iv) study the proportion of major DDI causing emergency room admissions in the elderly. Methods The first part of this work was carried out via four studies using different databases: two studies based on the Echantillon Généraliste des Bénéficiaires (EGB); a cross-sectional study and a self-controlled case series, a study based on the national pharmacovigilance database (cross-sectional study), and a study based on the Bordeaux University Hospital electronic health record (cross-sectional study). The second part of this work consisted in developing digital tools in collaboration with the start-up Synapse Medicine and setting up evaluation studies of these tools in collaboration with hospitals. Results Among the 7 million dispensations of drugs studied using French data from the EGB, 0.2% included the co-dispensing of contraindicated drugs due to pDDIs and 1.4% the co-dispensing of drug combinations advised against which would correspond annually to approximately 900,000 contraindicated combinations and six million combinations advised against. The evaluation of the risk of hospitalization in the emergency room associated with CIs revealed a strong increase in risk during the exposure period compared to the other follow-up periods with an IRR of 2.41 (95% CI 1.55-3.76). Analysis of pharmacovigilance data showed that the main ADRs attributed to DDI were hemorrhage (46%), renal failure (8%), pharmacokinetic alteration (5%) and cardiac arrhythmias (4%). Data from the emergency room of the Bordeaux University Hospital revealed a prevalence of contraindicated or advised against pDDIs of 6.4% in patients aged 75 and over, 16% of whom had been deemed responsible for the admission (45% in the context of arrhythmias and long QT syndrome, 16% related to drug overdose, and 14% related to hemorrhage). The tool developments were of two types: a tool for analyzing the practices of hospital practitioners; a prescription support tool for geriatricians. These tools now developed are used in two research projects, one being funded by a PREPS, and the other being a clinical trial sponsored by the Bordeaux University Hospital. Conclusion Our studies lead to the following findings: i) a high prevalence of contraindicated and advised against pDDIs in France and in particular in elderly patients, ii) the identification of DDIs at risk of bleeding and situations at risk of QT prolongation and of Tdp as the main ones to be considered in terms of prevention, iii) a wide variety of DDI situations outside of these situations with a low proportion of pharmacokinetic DDIs, and iv) demonstration of a greatly increased risk of hospitalization during exposure to CI DDIs