Identification des mécanismes moléculaires impliqués dans la résistance des cellules à une carence en acides aminés

Cette année les assises sont en partenariat avec le Pôle de compétitivité Lyonbiopôle et le cluster Nutravita, des symposiums thématiques portant sur les interactions entre la recherche académique, l’innovation et l’industrie seront proposésLes cellules tumorales situées au coeur de tumeur sont soumises à une forte carence en nutriments et seules les cellules développant des mécanismes de résistance à ces carences vont pouvoir survivre. Les acides aminés (AA) sont particulièrement limitants du fait que certains AA ne peuvent pas être synthétisés de novo par la cellule. Dans un premier temps, face à un déficit en AA, la cellule va pouvoir s’adapter via la modulation de deux voies de signalisation: mTORC1 et GCN2/eIF2α/ATF4. Néanmoins cette adaptation ne peut être que transitoire, si le déficit perdure une sélection génétique des cellules acquérant des mécanismes de résistance peut s’opérer. Afin d’identifier ces mécanismes de résistance de cellules à un déficit prolongé en AA, nous avons développé un outil cellulaire par génétique fonctionnelle. Des fibroblastes embryonnaires de souris ont été soumis à une pression de sélection en les cultivant dans un milieu fortement carencé en AA pendant plusieurs mois ce qui a amené à la génération de clones capables de survire dans ce milieu. Contrairement aux cellules parentales, les clones ont la capacité de proliférer en milieu carencé en AA et de résister à la mort cellulaire induite par ce milieu. L’étude des voies de signalisation régulées par les AA a mis en évidence que malgré la phosphorylation d’eIF2α, le niveau d’expression d’ATF4 dans les clones est significativement plus faible que celui des cellules parentales. Cette sous-expression se traduit par un défaut d’expression des gènes cibles d’ATF4 dans les clones. L’étude de 2 lignées tumorales a mis en évidence une altération de la voie GCN2/eIF2α/ATF4 dans la lignée présentant la plus forte capacité de résistante à la carence en AA. Il n’existe pas de consensus dans la littérature quant au rôle de la voie GCN2/eIF2α/ATF4 en faveur de la survie ou la mort des cellules. Si la phosphorylation d’eIF2α ne semble pas délétère pour la survie, nos données suggèrent que l’expression d’ATF4 serait défavorable à la survie. D’autres expériences sont en cours afin de mieux caractériser le rôle de cette voie dans la survie des clone