Impacto da diversidade genética do VIH-1 na interação com o hospedeiro

Tese de doutoramento em Envelhecimento e Doenças CrónicasEm 2019, estima-se que 38 milhões de pessoas viveriam infetadas pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH). Atualmente, não existe uma cura para a infeção por VIH e a extensa variabilidade genética do vírus representa um dos maiores obstáculos para acabar com a proliferação da pandemia e desenvolver uma terapia eficiente. O Brasil é o país com o maior número de pessoas infetadas por VIH na América Latina, apresentando uma distribuição heterogénea de subtipos e recombinantes virais pelas suas diferentes regiões geográficas. Perceber a epidemia do VIH-1 no Brasil poderá dar-nos informações valiosas sobre a diversidade genética do vírus e da sua relação com as características genéticas e sociodemográficas da população. Assim, primeiramente, neste estudo, tentamos perceber a dinâmica das mutações de resistência em pacientes em falência terapêutica no Brasil, entre 2008 e 2017, e, posteriormente, tentamos investigar a epidemiologia molecular e a evolução dos subtipos de VIH neste país. Os nossos resultados revelaram uma prevalência de mutações de resistência elevada na população estudada, apesar de um decréscimo ter sido observado ao longo dos anos. Contrariamente, um aumento significativo foi observado na prevalência da mutação de resistência a inibidores da transcriptase reversa K65R, seguindo as alterações efetuadas a nível dos fármacos recomendados para tratamento. Foi, também, encontrada evidencia de transmissão da mutação e os nossos resultados sugeriram que a mesma poderia aumentar o reconhecimento viral pelo HLA-B27, que tem uma prevalência relativamente reduzida na população braseira. Mais ainda, foi verificado um aumento na prevalência do subtipo C, especialmente no Sul, onde é dominante. Encontramos, também, evidencia de transmissão do subtipo C entre o Sul e outras regiões do Brasil, apesar de a sua proporção ser pequena nestas áreas. Adicionalmente, este subtipo foi mais associado a baixos níveis de imunossupressão e a transmissão de mulher para homem e mãe para filho, do que o subtipo B, sustentando a hipótese que alguns subtipos podem tirar partido de períodos assintomáticos mais longos e das características sociodemográficas da população para proliferar. No geral, estes resultados reforçam a importância de se perceber a dinâmica da expansão do VIH e da monitorização das mutações de resistência, de modo a serem criadas diretrizes de controlo e tratamento mais específicas, para se reduzir o fardo da epidemia do VIH.In 2019, 38 million people were estimated to be living with Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection. Currently, there is still no cure for HIV infection and the extensive viral genetic diversity represents the one of the biggest obstacles to end the spread of the pandemics and to develop an effective therapy. Brazil represents the country with the largest number of people living with HIV in Latin America, presenting a heterogeneous distribution of HIV-1 subtypes and recombinant forms across different geographic regions. Understanding HIV-1 epidemics in a country as vast as Brazil, could give valuable insights about the viral genetic diversity and its relationship with genetic and sociodemographic characteristics of the host population. Thus, in this study, we firstly aimed at understanding the dynamics of the drug resistance mutations (DRMs) in HIV-1 infected individuals failing antiretroviral treatment (ART) in Brazil, between the years 2008 and 2017, and, posteriorly, at investigating the molecular epidemiology and evolution of HIV-1 subtypes, in the same country. Our results revealed a high prevalence of DRMs in the studied population, although a mild decline was observed over the years. Contrastingly, a significant increase on the prevalence of the K65R reverse transcriptase mutation was noticed, following a shift on the used ART regimens. Evidence of K65R transmission was also verified and our results suggested that this mutation could enhance viral recognition by HLA-B27 that has relatively low prevalence in the Brazilian population. Moreover, our results indicated an increase on subtype C prevalence over the years, especially in the South of Brazil, where it dominates. We also observed evidence for subtype C transmission events between the South and other Brazilian regions, although this subtype was only present in small proportions in these areas. Additionally, subtype C was significantly associated with lower levels of immunodepression infection of women and women-to-child transmission, when compared with subtype B, sustaining the hypothesis that some subtypes might take advantage of longer asymptomatic periods and the sociodemographic characteristics of the population to proliferate. Overall, our results reinforce the importance of understanding the dynamics of HIV-1 subtype expansion and monitoring DRMs prevalence to establish specific guidelines for prevention and treatment, aiming at decreasing the epidemic burden of the HIV-1 infection.O estudo foi financiado pela bolsa PD/BD/127827/2016 e por fundos nacionais, através da Fundação para a Ciência e Tecnologia - projetos UIDB/50026/2020 e UIDP/50026/2020