Novel chromene and imidazole derivatives: synthesis, biological evaluation and computational studies

Tese de doutoramento em Chemistry (especialização em Organic and Biological Chemistry)A investigação de compostos bioactivos que possam levar ao desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas para algumas das patologias mais nefastas a nível mundial continua, nos dias de hoje, a ser uma necessidade no ramo da Química Medicinal. Nesta pesquisa, algumas moléculas presentes na natureza são usadas como ponto de partida para o desenvolvimento de novos compostos promissores. Neste âmbito, os cromenos e os imidazóis são amplamente reconhecidos como estruturas interessantes. Estão descritos na literatura vários derivados de cromenos e imidazóis que apresentam actividade biológica no tratamento de uma vasta gama de patologias (p. ex. anticancerígeno, antibiótico, antimicrobiano, antiviral, etc). Neste trabalho, foi explorada a reactividade de 2H- e 4H-cromenos, que levou ao desenvolvimento de novos derivados, como por exemplo cromeno[2,3-d]pirimidin-4(5H)-onas, cromeno[2,3- d]pirimidin-4(3H)-onas e 5-imino-N,2-diaril-5H-cromeno[3,4-c]piridin-4-aminas. Foram também preparados outros compostos promissores como por exemplo 5-(2-hidroxiaril)-7-arilpirido[2,3- d]pirimidin-4(1H)-ones e 1-aril-2-(4-(arilamino)-5H-cromeno[2,3-d]pirimidin-5-il)etanonas, e novos derivados de 5-ciano-1-(2-hidroxibenzil)-1H-imidazol-4-carboxamidas. Foi estudado o mecanismo que levou à formação de 5-imino-N,2-diaril-5H-cromeno[3,4-c]piridin-4-aminas, 5-(2-hidroxiaril)-7- arilpirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-onas e 5-ciano-1-(2-hidroxibenzil)-1H-imidazol-4-carboxamidas e o mecanismo deste último foi também estudado com recurso a metodologias computacionais. Foi avaliada uma selecção de compostos relativamente ao seu potencial no tratamento do cancro da mama triplo negativo (TNBC), tuberculose (M.tuberculosis) e malária (plasmodium falciparum), e algumas moléculas apresentaram resultados promissores. Foi ainda realizado um conjunto de estudos de docking molecular e de dinâmica molecular, tendo como ponto de partida os resultados de actividade biológica obtidos para as cromeno[2,3-d]pirimidin-4(5H)-onas contra o cancro da mama triplo negativo, o que permitiu o desenvolvimento de um modelo preliminar de relação estrutura-actividade para este grupo de compostos, nesta patologia.The search for bioactive compounds that can lead to novel therapeutic alternatives to some of the most devastating diseases is still an important research topic in Medicinal Chemistry. In this search, some naturally occurring scaffolds are used as inspiration for the development of new drug candidates and among those, chromenes and imidazoles are widely studied and recognized as interesting scaffolds. Several chromene and imidazole derivatives have been described in the literature, where their biological activity against a wide range of diseases (e.g. anticancer, antibiotic, antimicrobial, antiviral, etc) is identified. In this work, the reactivity of 2H- and 4H-chromenes was explored, which led to the development of novel derivatives, such as chromene[2,3-d]pyrimidin-4(5H)-ones, chromene[2,3-d]pyrimidin- 4(3H)-ones and 5-imino-N,2-diaryl-5H-chromeno[3,4-c]pyridin-4-amines. Other promising compounds based on other scaffolds, such as 5-(2-hydroxyaryl)-7-arylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4(1H)- ones and 1-aryl-2-(4-(arylamino)-5H-chromeno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethanones, as well as 2- substituted 5-cyano-1-(2-hydroxybenzyl)-1H-imidazole-4-carboxamides were also prepared. The mechanism that leads to the formation of 5-imino-N,2-diaryl-5H-chromeno[3,4-c]pyridin-4-amines, 5-(2-hydroxyaryl)-7-arylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4(1H)-ones and 2-substituted 5-cyano-1-(2- hydroxybenzyl)-1H-imidazole-4-carboxamides was studied, and for the imidazole derivatives the mechanistic proposal was supported by computational studies. A selection of the prepared compounds was evaluated for their potential as anticancer agents using triple-negative breast cancer cell lines (TNBC), as antituberculosis agents (M.tuberculosis) and as antimalarial agents (Plasmodium falciparum), some of them with promising results. Studies on molecular docking and molecular dynamics were also performed, based on the results obtained for the anticancer activity of chromene[2,3-d]pyrimidin-4(5H)-ones, allowing the development of a preliminary structure-activity relationship (SAR) model for this group of compounds and for this disease.I would also like to acknowledge the financial support from Programa NORTE 2020 - CCDR-N (ref. NORTE-08-5369-FSE-000033; scholarship UMINHO/BD/42/2016) and thank for the opportunity to develop my work and my PhD