Plasticidade glial como um mecanismo fundamental subjacente à patofisiologia da depressão

Programa Interuniversitário de Doutoramento em Envelhecimento e Doenças CrónicasA depressão é uma doença altamente prevalente que, atualmente, representa um peso importante na sociedade, afetando mais de 264 milhões de pessoas mundialmente. A fisiopatologia desta doença é ainda pouco compreendida, mas evidências demonstraram a importância dos astrócitos nesta doença, sendo cruciais para a neurotransmissão e acoplamento neurovascular, evidenciada por uma perda de astrócitos em episódios depressivos, tanto em humanos como animais. No entanto, a importância das alterações dos astrócitos pré-existentes e da astrogliogénese na precipitação, recuperação e recorrência desta doença é, ainda, amplamente desconhecida no adulto. Por isso, propusemo-nos a estudar o papel dos astrócitos e da astrogliogénese adulta na precipitação e recuperação de défices cognitivos associados à depressão. Este estudo foi elaborado com ratos tratados e não tratados com dois antidepressivos (ADs), fluoxetina (inibidor seletivo de recaptação de serotonina) e imipramina (agente tricíclico), usando um modelo pré-validado de depressão (uCMS). Além disso, decidimos perceber as alterações dinâmicas que ocorrem nos astrócitos num episódio de recorrência, usando um modelo de dupla exposição ao stress e tratamento com os mesmos ADs. Quanto à avaliação do comportamento cognitivo, embora ambos os ADs tenham revertido completamente os défices cognitivos causados após a exposição ao protocolo de stress a longo termo, o tratamento com imipramina exerceu uma melhoria mais rápida desses défices. Além disso, a imipramina provocou um efeito pró-astrogliogénico, quer in vivo quer in vitro, enquanto a fluoxetina induziu um efeito hipertrófico nos astrócitos recém-gerados e pré-existentes. Em relação às alterações dinâmicas nos astrócitos induzidas pela exposição repetida ao stress, a exposição cumulativa ao stress induziu um aumento no número de astrócitos maduros no girus dentado do hipocampo. No entanto, o tratamento com fluoxetina ou imipramina durante a primeira exposição ao stress impediu o aumento do número de células S100B+ promovido pela exposição recorrente ao uCMS, sugerindo uma capacidade plástica dos astrócitos para alterar a sua população e um papel protetor desses ADs para reverter as alterações numéricas produzidas. Mais ainda, ambos os antidepressivos causaram uma diminuição da complexidade astrocítica imediatamente após a exposição ao stress. Curiosamente, essas alterações foram evitadas a longo prazo pelo tratamento com fluoxetina ou imipramina. Assim, na nossa opinião, este estudo adiciona informações relevantes sobre as alterações astrocíticas dinâmicas no contexto da depressão e o impacto particular do tratamento com diferentes classes de antidepressivos.Major depression (MDD) is a highly prevalent disorder that poses a significant social burden in society, affecting more than 264 million people worldwide. The pathophysiology of this disease is still poorly understood but growing evidence showed an important role for astrocytes in the pathophysiology of this disorder, which are crucial for neurotransmission and neurovascular coupling, evidenced by astrocytes loss in MDD in specific brain regions, both in humans and animals. However, the importance and the alterations of astrocytes as astrogliogenesis in the precipitation, recovery and recurrence from MDD is still largely unknown. Therefore, we proposed to study the role of pre-existent astrocytes and adult astrogliogenesis in the precipitation of and recovery from depressive-like cognitive behavior in rats both untreated and treated with two ADs, fluoxetine (selective serotonin reuptake inhibitor) and imipramine (tricyclic AD). For that purpose, we used a pre-validated model of depression, the unpredictable chronic mild stress (uCMS). Moreover, we also studied the astrocytic dynamic changes that occur in the hippocampal dentate gyrus (DG) under repeated exposure to uCMS and upon treatment with the ADs described above. Regarding the cognitive behavior assessment, although both ADs showed to fully reverse the cognitive impairments caused by stress exposure at a long-term, imipramine treatment exerted a faster improvement of those deficits. Moreover, imipramine elicited a strong pro-astrogliogenic effect on the hippocampal DG, both in vivo and in vitro, while fluoxetine induced a hypertrophic effect on pre-existent and newborn astrocytes. Regarding the dynamic alterations on astrocytes induced by repeated exposure to stress, cumulative stress exposure was shown to impact on the number of mature astrocytes in the hippocampal DG. Contrastingly, treatment with fluoxetine or imipramine during a first stress exposure prevented the increase in the number of S100B+ cells in the DG promoted by recurrent uCMS exposure, suggesting a plastic astrocytic capacity to alter its population and a protective role of these drugs to revert numerical alterations evoked by recurrent stress exposure. Moreover, both ADs decreased astrocytic complexity immediately after uCMS exposure. Interestingly, these alterations were prevented at the long-term by either fluoxetine or imipramine treatment. In our view, this study adds relevant information about the dynamic astrocytic changes in the context of depression, and the particular impact of treatment with different classes of ADs.The work presented in this thesis was performed in the Life and Health Sciences Research Institute (ICVS), at the School of Medicine, University of Minho. Financial support was provided by a PhD Grant (PD/BD/52288/2013 to Ana Rita Santos) via Inter-University Doctoral Programme in Ageing and Chronic Diseases – PhDOC. The work was supported by FCT project Grant (IF/01079/2014), by BIAL Foundation grants (427/14 to LP), by Northern Portugal Regional Operational Programme (NORTE 2020), under the Portugal 2020 Partnership Agreement, through the European Regional Development Fund (FEDER) (NORTE-01-0145-FEDER-000013), through the Competitiveness Factors Operational Programme (COMPETE), and The National Fund, through the FCT (POCI-01-0145-FEDER-007038)