Fatores de risco associados à transmissão da tuberculose multirresistente em Portugal

Tese de doutoramento em Ciências da SaúdeApesar dos grandes avanços e conquistas no controlo da tuberculose (TB), a doença continua a ser um importante problema de saúde pública, agravado pelo surgimento de resistência aos fármacos antituberculosos. Embora a carga da doença esteja a diminuir, é necessário acelerar este processo para atingir a meta ambiciosa de erradicação da TB até 2035, nomeadamente em Portugal. Para isso, é fundamental reavaliar e ajustar as medidas a nível nacional e local. Esta tese teve como objetivo fornecer conhecimentos sobre a emergência e transmissão da TB multirresistente (TBMR) em Portugal, visando o ajustamento das estratégias locais, de forma a prevenir e reduzir a incidência da TBMR no país. Com este propósito, e em primeiro lugar, analisamos a distribuição espacial da TBMR e TB não MR entre os municípios de Portugal, utilizando modelos espaciais Bayesianos; em segundo lugar, avaliamos a dinâmica da emergência e transmissão da TBMR, incluindo a identificação dos fatores de risco associados e estabelecemos a taxa de transmissão recente, combinando assim dados epidemiológicos e genéticos; por último, avaliamos os resultados do tratamento e identificamos os fatores associados à morte entre pacientes com TBMR e TBXDR (TB extensivamente resistente). Foram utilizados dados epidemiológicos do Sistema Nacional de Vigilância de TB (período 2000-2017) e de serviços de Saúde Pública. Encontramos heterogeneidade significativa na distribuição espacial de TBMR e TB não MR, identificamos 36 áreas de alto risco para TB não MR e 8 áreas de alto risco para TBMR. Estimamos que pelo menos 14,9% dos casos de TBMR foram atribuíveis à transmissão recente, que foi associada a indivíduos nascidos em Portugal. A taxa de sucesso do tratamento para TBMR no período em estudo foi de 77,9%. Observamos ainda que 18,4% dos pacientes com TBMR morreram durante o tratamento e, destes, 40,7% morreram nos primeiros 6 meses. A infeção pelo vírus da imunodeficiência humana foi independentemente associada à morte durante o tratamento. Desta forma, é necessário revisar e ajustar as estratégias de controlo da TB, focado na procura ativa de casos de doença e infeção latente e na deteção precoce de resistência aos fármacos, por meio de rastreio extensivo de contatos, investigação de clusters e rastreio sistemático entre grupos vulneráveis em áreas de alto risco identificadas.Despite great advances and achievements in the control of tuberculosis (TB), this disease remains an important public health problem aggravated by the emergence of resistance to anti-tuberculosis drugs. Although the disease burden is decreasing, it is necessary to accelerate this process to reach the ambitious target of eradicating TB by 2035, namely in Portugal. For this, it is essential to reassess and adjust the measures at national and local level. Thisthesis sought to provide knowledge on the emergency and transmission of multidrug-resistant TB (MDR-TB) in Portugal aiming at the adjustment of local strategies in order to prevent and reduce MDR-TB incidence in the country. For this purpose, firstly, we analyzed the spatial distribution of the MDR- and non-MDR-TB across municipalities in Portugal, using Bayesian spatial models; secondly, we assessed the dynamics of MDR TB emergence and transmission, including the identification of associated risk factors and established the rate of recent transmission, combining epidemiological and genetic data; and finally, we evaluated treatment outcomes and identified the factors associated with death among patients with MDR and XDR TB (extensively drug-resistant TB). We used epidemiological data from the national TB Surveillance System (regarding 2000-2017 period) and from Public Health services. We found significant heterogeneity in the spatial distribution of MDR- and non-MDR-TB and we identified 36 high-risk areas for non-MDR-TB and eight high-risk areas for MDR-TB. We estimated that at least 14.9% of MDR-TB cases were attributable to recent transmission, further associated with Portugal-born individuals. The estimated treatment success rate for MDR-TB was 77.9%. We observed that 18.4% of MDR-TB patients died during treatment, and, within these, 40.7% died in the first six months. Human immunodeficiency virus infection was independently associated with death during treatment. Therefore, it is necessary to review and adjust strategies for TB control, focusing on active search for cases of TB disease and latent infection, and early detection of drug-resistance, through extensive contact tracing, cluster investigations and systematic screening among vulnerable groups in identified high-risk areas.The work presented in this thesis was performed in the Life and Health Sciences Research Institute (ICVS), University of Minho. Financial support was provided by grants from the project NORTE-08-5369-FSE-000041, financed by the Operational Program NORTE 2020 and cofinanced by the European Social Fund through a doctoral grant UMINHO/BD/47/2016 and project PTDC/SAU-PUB/29521/2017; and by National funds, through the Foundation for Science and Technology (FCT) - project UIDB/50026/2020 and UIDP/50026/2020