Implication de deux partenaires de DCC dans le développement et la tumorigenèse

DCC is a tramsmembrane protein, receptor of netrin-1. DCC belongs to the dependence receptor family, which have a dual functionality. Indeed, they are not inactive when not bound by their ligand but instead they actively induce apoptosis thus explaining that they are tumor suppressors. My PhD project contains 2 axes :Axe 1 : Involvement of DCC/netrin-1 during lymphomagenesis. We demonstrated that the gene expression of DCC and netrin-1 is deregulated in mantle cell lymphoma (MCL) and in diffuse large b cell lymphoma (DLBCL) : netrin-1 expression is upregulated in MCL and Activated B-Cell DLBCL. On the opposit, DCC expression is downregulated in Germinal Centre DLBCL. From a therapeutical point of view, reinducing DCC's apoptotis by blocking its interaction with netrin-1 triggers tumor volum in a xenograft model. DCC-netrin-1 might also be involved in extra-nodal lymphoma development. Axe 2 : Functional caracterization of ADAMTSL1.DCC's ortholog in C. elegans, UNC-40, functionnaly interacts with the protein MADD-4 during the setting up of neuromuscular junctions. We did not find any such connexion between DCC and MADD-4's ortholog in mammals, ADAMTSL1. The function of ADAMTSL1 is unknown and we used different in vitro and in vivo models including a mouse model invalidated for this gene to unravel the function of this matricial protein, notably in muscular and cartilaginous tissusDCC est un récepteur transmembranaire ayant pour ligand la nétrine-1. DCC appartient à la famille des récepteurs à dépendance, qui ont la particularité de ne pas rester inactifs en absence de ligand mais, au contraire, d'induire activement l'apoptose lorsqu'ils sont dans un état non lié, ce qui explique leur fonction suppresseur de tumeur. Mon travail de thèse s'est articulé autour de deux axes de recherche: Axe 1 : Implication du couple DCC/nétrine-1 dans la lymphomagenèse. Nous avons montrer que l'expression du couple DCC/nétrine-1 est dérégulée dans les lymphomes du manteau (LM) ainsi que dans les lymphomes diffus à grandes cellules B (LDGC-B) : l'expression de la nétrine-1 est augmentée dans les LM et les LDGC-B de type ABC, alors que l'expression de DCC est diminuée dans les LDGC-B de type GC. Sur le plan thérapeutique, rétablir l'apoptose induite par DCC en bloquant l'interaction avec son ligand nétrine-1 induit une diminution du volume tumoral dans un modèle de xénogreffe. Le couple DCC/nétrine-1 pourrait également jouer un rôle dans le développement des lymphomes extranodaux. Axe 2 : Caractérisation fonctionnelle de la protéine ADAMTSL-1.L'orthologue de DCC chez C. elegans, UNC-40 interagit fonctionnellement avec la protéine MADD-4 lors de la mise en place des jonctions neuromusculaires. Nous n'avons pas établi l'existence d'une telle connexion entre DCC et l'orthologue de MADD-4 chez les Mammifères, ADAMTSL1. La fonction d'ADAMTSL1 étant inconnue, nous avons utilisé différents systèmes in vitro et in vivo, dont un modèle murin invalidé constitutivement pour ce gène, pour déterminer la fonction de cette protéine matricielle, notamment dans les tissus musculaires et cartilagineu