Douleur neuropathique et dépression : les modifications moléculaires dans le cortex cingulaire antérieur

Mood disorders are frequently comorbid with chronic pain and the anterior cingulate cortex (ACC) appears to be an important region in this relationship. We aimed to investigate the molecular basis of this comorbidity, at both the whole structure and the cell type specific level. A genomic analysis of the ACC in a mouse model displaying chronic pain-induced anxiodepressive consequences evidenced an overexpression of the Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK) Phosphatase 1 (MKP-1). An upregulated ACC MKP-1 was also observed in other models of depression, while decreasing its expression attenuates depressive-like behaviors, showing that MKP-1 is a key factor in the pathophysiology of depression. This was further validated by showing that acute ketamine administration normalizes the disrupted MAPK pathway, alongside producing a transient analgesic and a prolonged antidepressant effect. Finally, to address the role of different cell populations in this comorbidity, we have isolated GABAergic neurons from animals showing depressive- like behaviors, which will be used for genomic analysis in order to reveal important cell-type specific candidate genes.Les troubles d’humeur sont fréquemment associées à une douleur chronique et le cortex cingulaire antérieur (CCA) est une région importante dans cette relation. Notre objectif est d'étudier les bases moléculaires de cette comorbidité, tant au niveau de la globalité du CCA (tissus entier) que dans les différents types cellulaires. Dans un modèle murin de douleur chronique présentant des conséquences anxiodépressives et dans plusieurs modèles de dépression, nous avons mis en évidence une surexpression du régulateur négatif de la voie de la protéine kinase activée par des agents mitogènes (MAPK), la MAPK Phosphatase-1 (MKP-1). La diminution de son expression dans le CCA atténue les comportements de type dépressif, ce qui montre que MKP-1 est un facteur clé de la physiopathologie de la dépression. Nous avons également démontré que l'administration aiguë du kétamine normalise la voie MAPK perturbée, tout en produisant un effet analgésique transitoire et un effet antidépresseur prolongé. Enfin, pour étudier la contribution individuelle de différentes populations de cellules dans le développement de la dépression, nous avons isolé les neurones GABAergiques du CCA pour étudier leur expression génomique afin d’établir une liste de gènes candidats plus spécifiques