Caractérisation génétique des hyperthermies déclenchées

Exertional Heat Stroke (EHS) and Malignant Hyperthermia (MH) are life-threatening diseases triggered by strenuous activity for the former, and halogenated anesthetics for the latter. Only MH is genetically well-characterized today: it is mainly caused by mutations in the RyR1 channel, triggering an anomaly in calcium homeostasis in the skeletal muscle. As MH and EHS share many common clinical and pathophysiological features, they could also share common genetic causes. In this context, the purpose of this work was to study the genetic causes of EHS. First, we searched for mutations in genes classically associated with MH, especially the RYR1 gene, among patients tested in the laboratory for EHS suspicion. We demonstrated that variations in the RYR1 gene are identified in 66% of recognized MH cases, while they concern only 14% of EHS patients. Moreover, no pathogenic mutation has been identified in EHS patients. This low prevalence of RYR1 variations was next confirmed by studying a second cohort of soldiers suffering from EHS. This prevalence, relatively low when compared to MH cases, suggested the involvement of other gene. The whole exome sequencing confirmed the involvement of the TRPV1 gene in 3.3% of cases. The in vitro analysis of TRPV1 variations demonstrated that they affect the protein function. A third gene was identified, with a prevalence of 10%. These results should help to better characterize EHS at a genetic level and to identify patients at-risk for EHS in order to prevent recurrences.L’Hyperthermie d’Effort (HE) et l’Hyperthermie Maligne (HM) sont deux pathologies potentiellement fatales déclenchées par un exercice physique intense pour la première, et par l’administration d’anesthésiques halogénés pour la seconde. A ce jour, seule l’HM est bien caractérisée sur le plan génétique car elle est causée en majorité par des mutations dans le gène RYR1, responsables d’une anomalie de l’homéostasie calcique dans le muscle squelettique. L’HM et l’HE partageant de nombreuses similarités cliniques et physiopathologiques, une origine génétique commune a été suggérée. Dans ce contexte, l’objectif de ce travail était d’étudier les causes génétiques de l’HE. Tout d’abord, ce travail a consisté à rechercher l’implication des gènes classiquement associés à l’HM, en particulier RYR1, chez des patients adressés au laboratoire de diagnostic pour suspicion d’HE. Nous avons ainsi montré que le taux de variations dans le gène RYR1 est de 66% chez les patients dont la susceptibilité à l’HM est avérée, mais que ce taux est de 14% chez les patients HE, chez qui nous n’avons d’ailleurs pas identifié de mutation formellement pathogène. Cette faible prévalence des mutations du gène RYR1 dans l’HE a ensuite été confirmée par l’étude d’une seconde cohorte bien caractérisée de militaires atteints d’HE. Cette prévalence étant nettement plus faible que celle observée dans l’HM, une analyse d’exomes a permis d’identifier d’autres gènes candidats dans l’HE comme le gène TRPV1 (prévalence de 3,3%), dont l’effet fonctionnel des mutations identifiées a été validé in vitro. Un troisième gène a également été identifié, avec une prévalence de 10%. Ces résultats permettent de mieux caractériser l’HE sur le plan génétique, afin d’identifier les sujets à risque et prévenir les récidives