Super enhancers du locus IgH et lymphomagenèse

Numerous mature B cell lymphomas are characterized by oncogenic translocation to the immunoglobulin heavy chain locus (IgH). Most of these translocations occur during the different IgH gene rearrangements punctuating the B cell life. The translocated oncogene appears deregulated by the two main IgH locus transcriptional activators: Eµ and 3'RR. It has been previously shown that the 3'RR is the major player regulating class switch recombination (CSR), through AID recruitment and the induction of DNA double strand breaks (DSBs).During my thesis, the analysis of lymphomas developed by three mouse models bearing c-myc insertion at different positions of the IgH locus showed a transcriptional cooperation of Eµ and 3'RR to promote B cell lymphomagenesis although 3'RR alone is sufficient to induce the development of mature B cell lymphomas. We also showed that 3'RR absence disrupted the proper recruitment of repair factors when resolving CSR breakouts suggesting that 3'RR failure could represent a risk of oncogenic translocation to the IgH locus.The study of the 3'RR mechanism of action showed a difference between normal B cells in which HDAC1 is recruited by the hs1.2 3'RR central element and murin B cell lymphomas where it is the HAT CBP which was recruited by the hs3a and hs3b 3'RR elements. The use of the HDACi SAHA significantly impacted normal B cell proliferation, CSR and Ig synthesis. Only an inconsistent effect was observed during in-vitro murin B cell lymphoma growth.Finally, generation of homozygous kI CmycC mice lead to the development of an interesting model of mature CD138+ B cell lymphomas that can be used for investigations of therapeutics strategies against human myelomas.De nombreux lymphomes B matures sont caractérisés par une translocation oncogénique au locus des chaines lourdes des immunoglobulines (IgH). Elles surviennent, le plus souvent, lors des différents remaniements géniques du locus IgH qui ponctuent la vie du lymphocyte B. L'oncogène transloqué est alors dérégulé sous l'action des deux principaux activateurs transcriptionnels qui y résident: Eµ et 3'RR. Il a précédemment été montré que la 3'RR est l'acteur majeur régulant les commutations de classes (CSR) notamment en participant au recrutement de l'enzyme AID et donc des cassures doubles brins (DSBs).Au cours de ma thèse, l'analyse de lymphomes B développés par trois modèles murins portant des KI de c-myc en différentes positions du locus IgH a permis de montrer une coopération des deux éléments Eµ et 3'RR afin de promouvoir la lymphomagenèse B bien que la 3'RR suffit, à elle seule, à induire le développement de lymphomes B matures. Nous montrons que son absence perturbe le bon recrutement des facteurs de réparation lors de la résolution des DSBs suite à la CSR, suggérant que sa défaillance pourrait représenter un risque de translocation oncogènique au locus IgH.L'étude du mécanisme d'action de la 3'RR a montré une différence entre les cellules B normales dans lesquelles HDAC1 est recrutée par son élément central hs1.2 et les cellules B lymphomateuses issues de nos lignées murines où c'est l'HAT CBP qui est recrutée sur les éléments hs3a et hs3b de la 3'RR. L'utilisation de l'HDACi SAHA impacte significativement la prolifération B, ainsi que les processus de CSR et de synthèse d'Ig dans les cellules B normales mais a un effet inconsistant sur la prolifération in-vitro de nos lymphomes B murins.Enfin, le développement de souris KI CmycC homozygotes a permis la mise en évidence d’un nouveau modèle murin développant des lymphomes B présentant un profil cellulaire et moléculaire myélome-like, faisant de ces souris un modèle intéressant pour la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques dans le traitement de myélomes humains