Analysis of deregulation of gene expression associated with T-lymphoma development in Ikaros deficient mice

Ikaros est un facteur de transcription à doigts de zinc qui est un régulateur essentiel de la lymphopoïèse. Différentes mutations du locus Ikaros, produites chez la souris, conduisent au développement de lymphomes T, suggérant qu'Ikaros est un gène suppresseur de tumeurs. Les souris homozygotes IkL/L'(mutation hypomorphe d'Ikaros) développent des lymphomes T entre l'âge de 3 et 6 mois. Cependant, les mécanismes moléculaires impliqués dans la formation de ces tumeurs restent encore peu connus. L'analyse du transcriptome des tumeurs IkL/L'montre une augmentation de l'expression de plusieurs gènes de la voie de signalisation Notch, qui est également observée dans des tumeurs en cours d'expansion, suggérant qu'une altération de la voie Notch constitue un événement précoce dans l'établissement des tumeurs IkL/L. D'autre part, la ré-expression d'une forme normale de la protéine Ikaros dans des lignées cellulaires établies à partir de cellules tumorales conduit à une diminution du niveau d'expression de plusieurs gènes cibles de Notch, suggèrant également qu'Ikaros régule directement l'expression de certains de ces gènes. Par ailleurs, la ré-expression d'Ikaros dans ces lignées inhibe l'amplification des cellules tumorales in vitro. Ces résultats montrent qu'une réduction de l'activité d'Ikaros dans les thymocytes peut être favorable à l'initiation du développement tumoral, et qu'il pourrait exister une convergence fonctionnelle entre Ikaros et Notch dans le processus de transformation des lymphocytes T.Ikaros is a zinc finger transcription factor which is an essential regulator of lymphopoiesis. Different mutations in the Ikaros locus lead to T lymphoma development, suggesting that Ikaros is a tumor suppressor gene. Homozygote IkL/L mice expressing a hypomorphic mutation of Ikaros develop T lymphomas between 3 and 6 months of age. However, the molecular mechanisms involved in the formation of these tumors are still ill-defined. Transcriptome analyses of IkL/L tumors show an up-regulation of several genes of the Notch signaling pathway. This deregulation is also observed in early tumors, suggesting that deregulation of the Notch pathway is an early event in IkL/L tumor development. Re-expression of a normal Ikaros protein in IkL/L tumor-derived cell lines downregulates several Notch genes, suggesting that Ikaros directly modulates the expression of some Notch genes. Moreover, the re-expression of Ikaros in the cell lines triggers an arrest in tumor cell growth in vitro.These results show that thymocytes with a reduction in Ikaros activity are more susceptible T lymphoma development, and that Ikaros and Notch could cooperate during T lymphocyte transformation