Study of new multi-therapy and diagnostic modalities of pancreatic cancer

L'adénocarcinome du pancréas est une des causes les plus communes de décès par cancer dans les pays développés. La plupart des patients ont la maladie localement avancée ou métastasée à l'heure du diagnostic et sont donc défavorables à la résection, tandis que la chimiothérapie et la radiothérapie sont généralement inefficaces. La thérapie génique offr une alternative aux stratégies auxiliaires courantes. Couramment, la thérapie multi-modale a été employée dans le traitement du cancer pour augmenter l'efficacité thérapeutique, réduire la toxicité, et empêcher ou retarder le développement de la résistance. Cependant, comme les différences dans les signaux biochimiques entre les cellules normales et malignes sont habituellement insignifiantes, les combinaisons des thérapies conventionnelles causent souvent des niveaux de toxicité intolérablement élevés pour la plupart des patients. En outre, la thérapie génique peut également être utilisée pour augmenter les voies biochimiques induites lors de la chimio- et la radiothérapie. Ainsi dans ce travail, deux objectifs ont été fixé: l'un concerne donc la thérapeutique, l'autre la détection et le diagnostic. Dans un premier temps, nous avons évalué le potentiel d'une combinaison d'une stratégie de la thérapie génique : deux gènes suicides transférés simultanément par une solution lipidique dans un modèle de carcinose péritonéale. Puis, cette même stratégie a été utilisée en combinaison avec des agents anti-cancéreux tels que la gemcitabine et le tomudex. Une autre approche des plus prometteuses en thérapie génique, est l'utilisation des gènes de la voie de l'apoptose, nous avons pu constaté un effet synergique entre l'expression de deux gènes pro-apoptotiques, bax et TRAIL'et le traitement à la gemcitabine. Afin de répondre aux aspects critiques de la thérapie génique tels que le transfert et l'efficacité du transgène, des techniques d'imagerie in vivo se sont progressivement imposées au cours de la décennie passée. Nous avons étudié la sensibilité et la spécificité d'un système d'imagerie moléculaire de fluorescence de la GFP induite par laser, appliqué sur nos modèles in vivo. Ainsi, les résultats obtenus suggèrent que la combinaison de la thérapie du gène avec les thérapies conventionnelles fournit une amélioration du traitement des cancers, particulièrement pour ceux résistants aux thérapies conventionnelles.Pancreatic adenocarcinoma is one of the most common causes of cancer death in the developed world. Most patients have locally advanced or metastatic disease at the time of diagnosis and are therefore not amenable to resection, whilst chemotherapy and radiotherapy are by and large ineffective. Gene therapy offers an alternative to current adjuvant strategies. Multimodality therapy has been used in cancer treatment for enhancing efficacy, reducing toxicity, and preventing or delaying development of resistance. However, as the difference in biochemical signals between normal and malignant cells is usually trivial, combinations of conventional therapies often cause intolerably high levels of toxicity in most cancer patients. Furthermore, gene therapy can also be used to augment biochemical signals for effective chemotherapy and radiotherapy. Thus for this current work, two objectives were laid down: one relates to therapeutic, the other detection and the diagnosis. Initially, we evaluated the potential of a combination of the one strategy of gene therapy: two genes suicides transferred simultaneous by a lipidic solution in carcinose peritoneal model. Then, this same strategy was used in combination with anti-cancer agents such as gemcitabine and tomudex. Another approach of most promising in gene therapy, is use of genes of apoptose, we could noted a synergistic effect between the expression of two genes pro-apoptotiques, bax and TRAIL and the treatment with gemcitabine. In order to answer the critical aspects of the gene therapy such as the transfer and its effectiveness, techniques of molecular imagery in vivo gradually forced themselves during the last decade. We studied the sensitivity and the specificity of a molecular system of imagery of fluorescence GFP induced by laser, applied to our in vivo models. Thus, ours results suggest that combining gene therapy and conventional therapies provide an improvement in the treatment of cancers, especially for those resistant to conventional therapies