Role of NF-kappaB signaling cascades in the mosquito Anopheles gambiae immune responses

Le moustique Anopheles gambiae est le vecteur principal du paludisme dont l'agent Plasmodium tue chaque année un million d'enfants.L'objet de cette thèse a été d'étudier la régulation de la réponse immunitaire de ce moustique grâce aux données fournies par le séquençage du génome de l'anophèle en 2002.Nous avons pu démontrer que les cascades de type NF-kappaB, connues pour être impliquées dans la régulation de la réponse immunitaire de l'insecte modèle drosophile,sont conservées chez l'anphèle.Nous avons mis en évidence le rôle de la cascade Rel1 dans la réponse déclenchée suite à une infection fongique,et le rôle de la cascade Rel2 dans la production des peptides antimicrobiens.Nous avons démontré le rôle des facteurs de transcription de type NF-kappaB Rel1 et Rel2 dans la régulation de la transcription basale d'un certain nombre de gènes aux propriétés antiparasitaires et nous avons établi le rôle crucial de cette expression basale lors de la défense contre l'infection par Plasmodium berghei.En effet,nous avons pu bloquer la progression de P.berghei et ainsi rendre les anophèles réfractaires à ce parasite en augmentant cette immunité basale par l'invalidation du gène codant pour le répresseur de type IkappaB,Cactus.C'est la première fois qu'un tel phénotype a pu être obtenu par l'invalidation d'un gène.L'invalidation de cactus est un outil puissant pour découvrir de nouveaux effecteurs impliqués dans la réponse immunitaire contre le Plasmodium.Anopheles gambiae is the major vector for human malaria which kills one million childrenevery year.Here we studied the regulation of immune responses of Anopheles, taking advantage of the recent2002 sequencing of its genome.We could demonstrate that NF-kappaB pathways are conserved beetween Anopheles and Drosophila where they play a central role in immune responses.Moreover,we show that NF-kappaB/Rel1 is involved in the antifungal responses and that NF-kappaB/Rel2 is responsible for the antimicrobial peptides production.We demonstrated that Rel1 and Rel2 control the basal level of expression of antiparasitic genes such as TEP1 and LRIM1.Boosting this basal level by Ikappa/Cactus silencing resulted in a complete blocage of parasite transmission,thus demontrating the crucial role of basal immunity in the defense against P.gerghei.This is the first demonstration of the role of basal immunity in antipasitic defenses and dsCactus mosquitoes now consitute a new tool to study Anopheles-Plasmodium interactions and to identify genes involved in parasite killing