Conséquences fonctionnelles et structurales de l'association de deux mutations du récepteur des androgènes dans le cancer de la prostate

Avec plus de 62 000 nouveaux cas par an, le cancer de la prostate (CaP) représente le premier cancer de l'homme en France devant le cancer du poumon, et arrive au deuxième rang des décès par cancer chez l'homme dans les pays occidentaux après le cancer bronchique. La voie de signalisation des androgènes, en soutenant la prolifération et la survie des cellules cancéreuses, est impliquée dans le CaP. Cette dépendance vis-à-vis des androgènes est mise à profit dans l'hormonothérapie des CaP. Dans 70 à 80% des cas, les patients répondent bien à l'hormonothérapie mais tous les patients rechutent après une durée médiane de rémission de 12 à 18 mois. La physiopathologie de cet échappement à la privation androgénique est encore mal connue et peut faire appel à plusieurs types de mécanismes. L'un deux est l'émergence de mutations au niveau du gène du récepteur des androgènes (RA), permettant aux cellules cancéreuses de survivre et de proliférer malgré le faible taux d'androgènes. Le RA mutant T575A/T877A a été détecté au laboratoire à partir d'un échantillon prostatique provenant d'un patient en échappement hormonal. Mon travail de thèse a consisté à étudier les propriétés fonctionnelles apportées au RA par ces deux mutations, mais également les conséquences de la mutation T575A sur la structure du DBD et sur la reconnaissance de l'ADN par le RA mutant. Les conséquences fonctionnelles de la mutation T877A étant connues, le RA simple mutant T575A a été étudié en parallèle au RA double mutant afin d'appréhender les modifications des propriétés du RA dues à cette mutation dans le contexte double mutant T575A/T877A. Les études fonctionnelles et structurales du RA mutant T575A/T877A ont permis de mettre en lumière une coopération de deux mutations présentes au sein du même RA. Nous avons également vu que la mutation T575A induit un changement de spécificité du RA vis-à-vis des différents éléments de réponse aux hormones présents dans le promoteur / enhancer de gènes cibles, en orientant le RA vers des séquences non spécifiques des androgènes. Nous proposons un modèle selon lequel le RA mutant T575A pourrait reconnaître des séquences de liaison du RA différentes de celles reconnues habituellement par le RA sauvage au niveau du promoteur / enhancer de gènes cibles, mais également des séquences de liaison du RA localisées au niveau de promoteurs / enhancers de gènes non reconnus naturellement par le RA sauvage, et conduire ainsi à une expression différentielle de gènes nécessaires à la survie des cellules tumorales. De plus, les études structurales de la mutation T575A indiquent que la présence de la mutation T575A au sein du DBD du RA ne modifie pas drastiquement la structure de ce dernier, mais en revanche entraîne une différence de protonation d'un résidu en contact avec le squelette phosphate de l'ADN, expliquant en partie les effets cellulaires observés. Par ailleurs, la présence de la mutation T877A associée à la mutation T575A dans le RA du patient a certainement un impact sur le fonctionnement de ce RA. En effet, nous avons vu une coopération des deux mutations, or la mutation T877A est connue pour élargir le spectre de sensibilité du RA vis-à-vis des hormones stéroïdes, et pour empêcher le recrutement de NCoR en présence d'un anti-androgène. L'association des propriétés structurales et fonctionnelles de chacune des mutations T575A et T877A pourrait jouer un rôle déterminant dans la progression du CaP et dans l'échappement à la privation androgénique. Cette étude montre l'importance d'un seul résidu au sein du DBD du RA vis-à-vis de ses interactions avec l'ADN, bien qu il n entraîne pas de modifications conformationnelles. Ce travail s'inscrit dans une étude plus vaste visant à améliorer les connaissances sur les relations structure-fonction de ce récepteur, dans le but final de permettre la conception de nouvelles stratégies thérapeutiques, ciblées et adaptées au phénotype tumoral présent chez chaque patient atteint d'un CaP, permettant ainsi de prolonger le contrôle hormonal de la maladie et de retarder le recours aux chimiothérapies cytotoxiques.Pas de résum