Uso del transportador de NA/I (NIS) endógeno vehiculizado por células troncales y exosomas para terapia y diagnóstico del cáncer.

The sodium/iodide symporter (NIS) has become a therapeutic tool of great interest because of the capacity to allow the accumulation of certain ions on the NIS expressing cells. That ability gives NIS a dual function, as a diagnostic tool and/or as an antitumoral therapy. Nevertheless, it is necessary to find an adequate vehicle to transport that symporter to the specific target area. The main objective of this doctoral thesis is the development and optimization of innovative therapies based on the endogenous NIS expression for cancer treatment. Having that in mind, we postulated that human placenta-derived mesenchymal stem cells (hPMSCs) and their exosomes could be stablished as potential therapeutic vehicles thanks to their ability to migrate specifically to tumors and the possibility to express endogenous NIS. On the one hand, we were able to demonstrate that hPMSCs and their exosomes have endogenous expression of functional NIS. Furthermore, their expression is strong enough to track it in vivo and to cause a significant reduction in tumor growth in preclinic models when the radio-isotope 131I is administered. On the other hand, human maternal milk was considered as an alternative source of exosomes, knowing that NIS is highly expressed in the lactating mammary gland during breastfeeding. The characterization of human maternal milk exosomes shows that they express functional NIS and that the expression is strong enough to monitor those vesicles in vivo, they have a natural tropism for tumoral areas and they potentiate the therapeutic effect of the administration of 131I. In conclusion, the therapies that we have developed based on the endogenous NIS expression have great potential for cancer treatment in human patients. Suggestingthat in a near future the real effect of those therapies might be evaluated in the clinical practice.La proteína transportadora de yodo dependiente de sodio (NIS) es una herramienta terapéutica de gran interés ya que permite la acumulación de determinados iones en las células donde se expresa. Eso permite una función dual de NIS en base al ion administrado, o bien como herramienta de diagnóstico y/o como terapia antitumoral. No obstante, es necesario encontrar el vehículo adecuado para transportar esta proteína hasta las células dianas de manera específica. El objetivo principal de esta tesis doctoral es el desarrollo y la optimización de una terapia innovadora, basada en la expresión endógena de NIS, para el tratamiento del cáncer. Bajo esta premisa, las células mesenquimales de placenta humana (hPMSCs) y sus exosomas se han establecido como un vehículo terapéutico potencial, gracias a su capacidad de migrar de forma específica hacia zonas tumorales y a la posibilidad de expresar NIS de forma endógena. Con esta finalidad hemos sido capaces de demostrar que las células hPMSCs y los exosomas que secretan poseen expresión endógena de NIS funcional. Además, ésta es suficiente para realizar el seguimiento in vivo y provocar una disminución significativa del crecimiento tumoral en modelos preclínicos cuando se administra el radio-isótopo 131I. Por otra parte, analizamos la leche materna humana como fuente alternativa para extraer exosomas considerando que NIS se expresa en la glándula mamaria durante la lactancia. La caracterización de los exosomas de leche materna humana muestra que estos expresan NIS de forma funcional y que esa expresión es suficiente para realizar el seguimiento in vivo de estas vesículas, determinar su tropismo natural por las zonas tumorales y que potencian el efecto terapéutico de la administración del 131I. Como conclusión, en base a los resultados obtenidos, las terapias que hemos desarrollado en función de la expresión endógena de NIS poseen un gran potencial para el tratamiento del cáncer en pacientes humanos. Sugieriendo que en un futuro cercano se podría evaluar el potencial real de estas terapias en la práctica clínica.pre-print59146 K