Role of histone variant macroH2A and other chromatin regulators in genome regulation and response to drugs

The relevance of epigenetics is increasingly recognized in haematopoietic diseases such as myelodysplastic syndromes (MDS) and acute myeloid leukaemia (AML). Variants of histones, such as macroH2As, and chromatin remodellers, such as the CHRAC complex, are key players in these epigenetic regulations. On the other hand, non-coding DNA regions, including long interspersed nuclear elements (LINEs), also show increasing relevance, notably in cancer. Here, we studied the relationship between LINEs and macroH2As in a hepatocarcinoma cell line. Computational analysis and experimental work led to conflicting results regarding a potential repressive role of macroH2As on LINEs. In addition, we studied the role of macroH2As as well as other chromatin regulators in the response to the epigenetic treatments Azacitidine and Decitabine in MDS/AML cell lines and a cohort of patient's samples. We were able to show that reduced expression of macroH2A1 and CHRAC complex component, BAZ1A, sensitized MDS/AML cell lines to epigenetic treatments. Furthermore, in patient sample, CHRAC complex components were less expressed in ten-eleven translocase 2 (TET2) mutants and in non-responders to Azacitidine.Cada vez se reconoce más la importancia de la epigenética en enfermedades hematopoyéticas como los síndromes mielodisplásicos (SMD) y la leucemia mieloide aguda (LMA). Las variantes de histonas, como las macroH2A, y los remodeladores de la cromatina, como el complejo CHRAC, son actores claves en estas regulaciones epigenéticas. Por otra parte, las regiones de ADN no codificante, incluidos los elementos nucleares intercalados largos (LINEs), también muestran una relevancia creciente, especialmente en el cáncer. Aquí estudiamos la relación entre los LINEs y las macroH2As en una línea celular de hepatocarcinoma. El análisis computacional y el trabajo experimental condujeron a resultados contradictorios respecto a un potencial papel represivo de las macroH2As sobre los LINEs. Además, estudiamos el papel de las macroH2As, así como de otros reguladores de la cromatina, en la respuesta a los tratamientos epigenéticos Azacitidina y Decitabina en líneas celulares de SMD/LMA y en una cohorte de muestras de pacientes. Pudimos demostrar que la reducción de la expresión de macroH2A1 y del componente del complejo CHRAC, BAZ1A, sensibilizó a las líneas celulares de SMD/LMA a los tratamientos epigenéticos. Además, en la muestra de pacientes, los componentes del complejo CHRAC se expresaban menos en los mutantes de la \textit{ten-eleven} translocasa 2 (TET2) y en los que no respondían a la Azacitidina.Programa de doctorat en Biomedicin